Een Genoomwijde associatiestudie (GWAS) naar vatbaarheid voor seksuele transmissie van HCV bij HIV-1+ MSM

Met ongeveer 180 miljoen geïnfecteerde mensen wereldwijd is Hepatitis C virus
(HCV) een enorm probleem. Infectie van de lever door een chronische HCV
infectie kan uiteindelijk leiden tot lever cirrose en leverkanker. Jaarlijks
sterven 700.000 mensen aan deze HCV gerelateerde ziektes (1,2). De behandeling
van HCV is in de afgelopen jaren enorm verbeterd: *direct acting antivirals*
zorgen voor het klaren van het virus bij >95% van de patiënten en ook de
bijwerkingen van de behandeling zijn gereduceerd. Echter, ondanks deze enorme
verbetering in behandeling is de impact van HCV infecties nog steeds
substantieel vanwege een aantal redenen; patiënten met lever cirrose hebben nog
steeds kans op het ontwikkelen van leverkanker. Verder zijn chronisch
geïnfecteerde mensen vaak niet bewust van hun infectie, doordat een HCV
infectie vaak een lange asymptomatische fase heeft. Ook zijn in grote delen van
de wereld diagnose en behandeling van HCV niet beschikbaar door de hoge kosten
die ermee gepaard gaan. Hierdoor is het elimineren van HCV nog steeds een grote
uitdaging.
Tegenwoordig zijn bloedproducten doorgaans veilig, waardoor mensen die drugs
injecteren de belangrijkste risicogroep vormen voor HCV infecties., hoewel
sinds het begin van dit millennium HCV ook verspreid wordt onder HIV
geïnfecteerde *mannen die seks hebben met mannen* (MSM). Dit is opmerkelijk
omdat lange tijd werd gedacht dat seksuele transmissie van HCV erg zeldzaam
was. In Nederland is de HCV epidemie onder IDU gedaald door 'schone naalden'
rogramma*s en veranderingen in drugsgebruik. Daardoor vormen HIV-geïnfecteerde
MSM nu de belangrijkste risicogroep voor nieuwe infecties. Onder deze groep
komen re-infecties na succesvolle behandeling van een eerdere infectie veel
voor (3 - 5). Door de introductie van *pre-exposure prophylaxis*(PreP) die
beschermt tegen het oplopen van HIV infectie, is er zorg dat HCV zal
verspreiden naar HIV negatieve MSM. In een recent HIV PreP pilot project in
Amsterdam, werd een HCV prevalentie van 4% gevonden bij HIV-negatieve MSM,
hetgeen beduidend hoger is dan de 0,2% HCV prevalentie onder de algemene
bevolking (6)
Ondanks hoog risico gedrag voor het oplopen van HCV en een substantiële
prevalentie onder de populatie, blijven sommige individuen ongeïnfecteerd. Dit
suggereert dat er gastheerfactoren een rol spelen bij de vatbaarheid voor HCV.
In een kleine pilot studie onder deelnemers van de Amsterdam Cohort Studies
(ACS) en het MOSAIC cohort, specifiek gericht op HCV entry factoren, hebben we
een aantal genetische factoren geïdentificeerd die geassocieerd zijn met het
wel of niet oplopen van HCV. Het identificeren van genotypes die geassocieerd
zijn met het oplopen van een HCV infectie kan leiden tot nieuwe targets voor
antivirale middelen. Het beste voorbeeld hiervan is Maraviroc, een geneesmiddel
dat de HIV receptor CCR5 blokkeert, welke geïdentificeerd was door een
genetische associatie studie met ongeïnfecteerde individuen met hoog risico
gedrag.
In deze studie willen wij een *genome wide association study* (GWAS) uitvoeren
op individuen die hoog risico lopen op HCV. Het doel van deze aanpak is om
nieuwe gastheer polymorfismen te identificeren die een rol spelen bij HCV
vatbaarheid.

Het identificeren van genetische factoren die geassocieerd zijn met de
vatbaarheid voor HCV onder HIV geïnfecteerde MSM.

Deze studie zal uitgevoerd worden in samenwerking met verschillende locaties in
Amsterdam, New York en Berlijn. Voor de meeste deelnemers zal DNA prospectief
verzameld worden door middel van wangslijmvlies swabs. Van de MOSAIC studie
participanten, die toestemming hebben gegeven is al DNA beschikbaar. De HCV
status zal bepaald worden door een antilichaam bepaling, leverenzym (ALT)
waarde en/of HCV RNA detectie. Daarbij zal gevraagd worden een vragenlijst in
te vullen m.b.t. seksueel risico gedrag om een inschatting te kunnen maken
m.b.t. het risico om HCV geinfecteerd te raken.

De swabs die verzameld zijn buiten Nederland zullen naar Amsterdam gestuurd
worden voor DNA isolatie. De genetische analyse zal gedaan worden bij het EMC
in Rotterdam. Doel is om ongeveer 375 hoog risico ongeïnfecteerden (multiple
exposed uninfected, MEU) en 750 geïnfecteerden te analyseren. Dit resulteer in
genoeg statistische 'power' om SNPs met 'Odds ratios' (ORs) tussen >= 2 te
kunnen identificeren. 700.000 SNPs zullen bekeken worden door middel van een
array, op basis waarvan 4 miljoen SNPs afgeleid kunnen worden. Deze SNPs zullen
een 'minor allele frequency' (MAF) score hebben tussen 0,05-0,5. Een
logistische regressie (additive, dominant and no genetic model) zal uitgevoerd
worden op de data om de ORs te bepalen. De resultaten zullen gecorrigeerd
worden voor veelvuldig testen waarbij algemeen geaccepteerde drempel van 5 x
10^-8 aangehouden zal worden. Bij de analyse zullen we ondersteund worden door
de biostatistiek afdeling van het AMC (Michael Tanck).

Er zal geen extra bezoek afgelegd hoeven worden. De inclusie kan direct gedaan
worden als vervolg op regulier poli-bezoek.
De tijdsbelasting is ongeveer 15 minuten.
De vragenlijst bevat zeer persoonlijke vragen. Dit kan als onprettig ervaren
worden. Echter, is er altijd de optie een vraag over te slaan als iemand er
ongemakkelijk van wordt en moeite heeft de vragen te beantwoorden. Aangezien de
vragen gesteld worden via een tablet computer, verwachten wij dat in de
praktijk dit geen groot probleem zal zijn.
Er zullen ook twee wangslijmvlies samples afgenomen worden met een katoenen
wattenstaafje. Dit is een weinig invasieve methode die de patiënt zelf mag
uitvoeren.