Anakinra versus standaardbehandeling bij acute jicht

Acute jicht is een veelvoorkomend inflammatoire gewrichtsaandoening wat
gekenmerkt wordt door heftige pijn en verminderd fysiek functioneren. Het wordt
veroorzaakt door een te hoge urinezuur gehalte in de bloed (hyperurikemie) wat
kan leiden tot het ontstaan van urinezuur kristallen die neer gaan slaan in je
gewrichten en een ontsteking veroorzaken. De huidige standaard behandelingen,
colchicine, NSAIDs of corticosteroïden zijn dan ook gericht om snel pijn en
ontsteking te verlichten in de aangetaste gewrichten. Bij complexere jicht
gevallen zijn deze middelen echter beperkt door intoleranties en
contra-indicaties merendeel veroorzaakt door comorbiditeiten zoals hypertensie,
diabetes mellitus of nieraandoeningen. Voor deze complexere groep patiënten
bood de ontdekking van interleukin-1* (IL-1*) bij het ziekteverloop van jicht
uitkomst, als nieuw target voor geneesmiddelen. In 2013 is IL-1* remmer
canakinumab geregistreerd voor de behandeling van acute jicht en wordt het
vergoed voor patiënten bij wie de standaard behandelingen niet toepasbaar zijn
en wie geconfronteerd worden met meer dan twee jicht aanvallen per jaar. Dit
middel wordt echter beperkt door de hogen kosten per behandeling (> ¤10.000).

Het geneesmiddel anakinra (Kineret), een DNA recombinant IL-1 receptor
antagonist, is momenteel geregistreerd voor de behandeling van reumatoïde
artritis. Het werkt door de biologische activiteit van de in je lichaam
aanwezige ontstekingseiwitten IL-1* en IL-1* te neutraliseren door competitief
de binding van deze eiwitten aan de receptoren te verhinderen. De werkzaamheid
en veiligheid van anakinra voor het behandelen van patienten met acute jicht
zijn onderzocht en gerapporteerd in een handvol case series of kleine open
label studies. Deze studies zijn de grondslag om de plausibiliteit en klinische
belang van anakinra voor het behandelen van acute jicht na te gaan in een
grootschalige klinische studie. Het doel is om na te gaan of dit een veilig,
toepasbaar, doelmatig en mogelijk effectiever middel zou kunnen zijn voor het
behandelen van acute jicht aanvallen.

Het primaire doel van het onderzoek is om de non-inferioriteit van anakinra
vergeleken met standaardmiddelen voor het behandelen van acute jichtaanvallen
aan te tonen.
Secundaire doelstellingen zijn om de veiligheid te bepalen en doelmatigheid
(kosten per quality-adjusted life dag) te vergelijken tussen anakinra en de
standaardbehandelingen bij het behandelen van jichtaanvallen. Ook zullen de
klinische uitkomsten bij maand 3 en maand 12 vergeleken worden bij patienten
behandeld met anakinra en standaardbehandelingen en die gestart zijn met
urinezuur verlagende therapie.

De totale studieduur is 12 maanden. De eerste 3 maanden van het onderzoek is
een multi-center gerandomiseerde, dubbelblinde (dummy)-blinded,
placebo-gecontroleerde non-inferioriteit trial. De opeenvolgende 9 maanden zal
een open-label follow-up studie zijn.

200 patienten gediagnosticeerd met jicht middels kristalbewijs zullen willekeurig verdeeld worden in de verhouding 1:1 tot een van de volgende groepen: 1. 5 dagen lang een anakinra injectie 100mg/dag en standaardbehandeling pil placebo (colchicine, NSAID of prednisolon) 2. Een van de standaardbehandeling (colchicine, naproxen of prednisolon) en 5 dagen lang anakinra injectie placebo. De dose/duur van de standaardbehandelingen is als volgt: - colchicine (verum of placebo): 3 keer/dag 0.5 mg voor 90 dagen - naproxen (verum of placebo): 2 keer /dag 500 mg voor 90 dagen - prednisolon ( verum of placebo): 35 mg / dag voor 5 dagen. Colchicine en naproxen hebben een behandelingsduur van 90 dagen omdat zij profylactisch worden gegeven/voortgezet bij het starten van urinezuur verlagende therapie bij baseline. Beide groepen zullen namelijk ook behandeld worden met urinezuurverlagende therapie (standaard zorg) vanaf baseline. Dit zal zijn met allopurinol en indien dit niet mogelijk is dan met febuxostat of benzbromaron. De dose en duur hiervoor is volgens de richtlijnen van de NVR.

Gedurende 12 maanden zullen patiënten op 6 verschillende tijdstippen
vragenlijsten in moeten vullen. Er zal 3 keer bloed geprikt worden. 5 dagen
lang zullen patiënten een behandeling ondervinden waarbij ze zichzelf moeten
injecteren met een placebo of verum of eventueel een pil placebo moeten
innemen. Gedurende een jicht aanval zullen patiënten 7 dagen lang een
dagelijkse jicht vragenlijst in moeten vullen. In het kader van diagnostiek ten
behoeve van al dan niet deelname aan het onderzoek zullen patiënten (indien
nodig) een gewrichtspunctie ondergaan van het aangetaste gewricht.

Mogelijke risico's voor proefpersonen bij inname van anakinra gedurende dit
onderzoek zijn:
* Fysiek ongemak van subcutane injectie
* Lokale (huid) reactie op de injectieplaats (pijn, ontsteking, roodheid,
uitslag)
* Het krijgen van hoofdpijn
* Ernstige infecties van de luchtwegen en/of huid
* Verlaagt aantal neutrofielen, wat kan leiden tot neutropenie
* Allergische reactie en anafylaxie (angio-oedeem, urticaria en pruritus) op
anakinra of andere bestanddelen, waaronder latex
* mogelijke drug interactie tussen anakinra en urinezuur verlagende therapie
* Verhoogde leverenzymspiegels
* Toegenomen totale bloedcholesterolspiegels
* Trombocytopenie (lage bloedplaatjesspiegel)
* Gastro-intestinale stoornissen gerelateerd aan lever aandoeningen
(misselijkheid, verlies eetlust, gele huid/ogen, donkergekleurde urine, licht
gekleurde uitwerpselen)
* Bij patienten die behandeld gaan worden met anakinra of prednisolon zou een
acute jicht aanval eventueel eerder weer op kunnen treden. Dit is omdat
colchicine en NSAIDs worden aanbevolen (door o.a. NVR) als profylaxe bij het
starten van urinezuur verlagende therapie ter voorkomen van een nieuwe jicht
aanval.

De risico's zullen beperkt blijven doordat patiënten die in aanmerking komen
voor deelname aan het onderzoek alsnog uitgesloten zullen worden als ze
gecontra-indiceerd zijn voor anakinra of een van de bestanddelen. Ook zullen
patiënten met neutropenie of onbehandelde infecties niet worden opgenomen in
de studie. Door de strenge in en exclusie criteria zullen de risico's voor
patiënten die deelnemen aan het onderzoek beperkt blijven. Om de veiligheid van
de deelnemers te waarborgen gedurende het onderzoek is er ook een
veiligheidscommissie (DSMB) samengesteld. Tevens zal er bij het optreden van
bijwerkingen/complicaties/AE/SAE actief gesurveilleerd worden door de
verschillende centra/reumatologen voor de aard en ernst van de complicaties.
Doordat anakinra al vele jaren bij RA patiënten wordt gebruik, is de
veiligheidsprofiel tevens goed bekend. Hierdoor konden de risico's bij gebruik
van anakinra goed gedefinieerd worden voor dit onderzoek. RA patiënten kunnen
anakinra voor langer periodes (jaren indien nodig) gebruiken waardoor verwacht
wordt dat de risico's verbonden aan een 5-daagse anakinra behandeling beperkt
zullen blijven. Patiënten die geen profylaxe ontvangen (volgens aanbevelingen)
bij het starten van urinezuur verlagende therapie zullen de optimale zorg
krijgen voor het behandelen van de acute jicht aanval. Indien nodig zal de
patiënt gedeblindeerd worden om de patient de meest optimale zorg te kunnen
verlenen. De belasting die patiënten zullen moeten ondergaan bljiven beperkt
doordat vragenlijsten digitaal (via een computer) ingevuld kunnen worden (en zo
nodig via een papierenversie). Hierdoor hoeven deelnemers niet extra op
bezoek.