Multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo gecontroleerd, twee jaar durend onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van het effect van subcutane RO4909832 op cognitie en functie bij prodromale ziekte van Alzheimer met de optie voor nog eens twee jaar behandeling en open-label verlenging voor 3 jaar met actieve studie behandeling.

RO4909832 (Mab31) is een humaan antilichaam gericht tegen de amyloide plaques
aanwezig in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. De afzetting
van amyloid in de hersenen speelt een belangrijke rol bij de pathogenese van
deze ziekte. Diermodellen met passieve immunizatie met anti-amyloid
antilichamen lieten een afname in de amyloidose zien en verbetering van de
cognitieve functies. Er bestaat een grote behoefte aan verbetering van de
behandeling van de ziekte van Alzheimer, met name voor medicijnen die het
verloop van de ziekte beinvloeden. Passieve immunizatie met anti-amyloid
antilichamen zou een verbetering in de behandeling van de ziekte van Alzheimer
kunnen betekenen. Bij deze studie wordt in een vroeg stadium van Alzheimer
(prodromaal) gekeken wat het effect is van RO4909832. Door in een vroeg stadium
amyloid plaque vorming tegen te gaan wordt verondersteld dat er minder schade
wordt aangericht. PET scan data van de fase 1 studie (MAD studie) wekken de
suggestie dat er een amyloid reducerend effect van gantenerumab optreedt in de
periode van 6 maanden bij doseringen van 60 en 200 mg IV.

Behandeling in de dubbelblinde placebo-gecontroleerde deel 1 en 2 van de studie
WN25203 met de oorspronkelijk gekozen doses (105 en 225 mg) werd opgeschort op
19 december 2014, na een geplande tussentijdse futiliteits analyse die een lage
waarschijnlijkheid schatte voor het voldoen aan de vooraf gespecificeerde
primaire uitkomstmaat.
Aanvullende analyses gaven aan dat hogere doses van gantenerumab potentieel een
klinisch relevant effect zou kunnen hebben op cognitie en functie. Zie ook blz
5-7 van het protocol.

Primaire doelstelling open-label extensie: Het op korte en lange termijn
vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van gantenerumab (RO4909832)
gegeven in doses tot 1200 mg subcutaan (SC) om de 4 weken (Q4W).

Secundaire doelstelling van de Open-label extensie:
- Het evalueren van het effect van 1200 mg gantenerumab SC Q4W in de loop der
tijd op hippocampus volume, totale volume van de hersenen, ventriculaire
vergroting, en eventueel andere volumetrische metingen van de hersenen.
- Evalueren van het effect van 1200 mg gantenerumab SC Q4W op veranderingen in
amyloïde belasting na verloop van tijd door Positron Emissie Tomografie (PET)
Beeldvorming met behulp van florbetapir 18F, een amyloïde PET ligand
- Om het effect van 1200 mg gantenerumab SC Q4W te evalueren in de tijd der
tijd op klinische resultaten (cognitie en functie), zoals gemeten met de
CDR-SOB, de ADAS-Cog, de MMSE, de FCSRT-IR, de wereldwijde CDR score, de FAQ
en het bepalen van de aanwezigheid van en de tijd tot het begin van dementie.
Na 3 jaar in deel 3 zal alleen nog de MMSE worden afgenomen.
- Om meer te weten te komen over de farmacokinetiek door het bepalen van de
relatie tussen plasma concentraties gantenerumab en andere reacties
- Om incidentie van antigantenerumab antistoffen te beoordelen, en indien
relevant, het effect ervan te evalueren op farmacokinetische,
farmacodynamische, werkzaamheid en veiligheid parameters

Dit is een multicenter open-label extensie studie (deel 3 van studie WN25203)
met actieve behandeling.
Tijdens Deel 3 van de studie zullen proefpersonen gantenerumab Q4W krijgen dat
wordt opgetitreerd vanaf 105 of 225 mg op basis van het ApoE-genotype tot
maximaal 1200 mg om binnen een jaar de dosis te bereiken die naar verwachting
van klinische betekenis is.

Alle proefpersonen die deelnemen aan de open-label extensie (deel 3) zullen 1200 mg gantenerumab Q4W ontvangen. Dosering wordt gestart met 105 of 225 mg op basis van het ApoE-genotype. Dosis worden opgetitreerd tot 1200 mg.

Zie voor een beschrijving van de belasting en risico's het antwoord op vraag
E9.