EEN OPEN-LABEL, MULTICENTER, FASE IB-ONDERZOEK MET DOSISESCALATIE EN EXPANSIECOHORTEN TER BEOORDELING VAN DE VEILIGHEID, FARMACOKINETIEK, FARMACODYNAMIEK EN THERAPEUTISCHE ACTIVITEIT VAN RO7009789 (CD40-AGONISTISCHE MONOKLONALE ANTISTOF) IN COMBINATIE MET VANUCIZUMAB (ANTI-ANG2 EN ANTI-VEGF BI-SPECIFIEKE MONOKLONALE ANTISTOF) OF BEVACIZUMAB (ANTI-VEGF MONOCLONAAL ANTISTOF, DEEL II) BIJ PATIËNTEN MET GEMETASTASEERDE SOLIDE TUMOREN

Gebrek aan immuun cel infiltratie in de meerderheid van solide tumoren wordt
gezien als een belangrijk obstakel voor het succes van immunotherapie.
Anti-angiogene therapieën zoals bevacizumab en vanuciozumab worden gezien als
middelen die tumor infiltratie kunnen vergroten, onder andere door de
normalisatie van tumor neovascularisatie, wat de infiltratie van immuun cellen
gestimuleerd door immuuntherapie, zou kunnen verhogen. Ook is er een
substantieel overlap tussen cel typen en factoren die een rol spelen in de
immuun suppressie van een tumor en bij de regulatie van neovascularisatie. In
de context van de combinatie van RO7009789 en vanucizumab, wordt immuun
suppressie en angiogenese gezien als gerelateerde processen.

* evalueren van veiligheid en verdraagbaarheid van RO7009789 in combinatie met
vanucizumab
* vaststellen van de *maximum tolerated dose* (MTD) (voor subcutane toediening
en eventueel voor intraveneuze toediening), wijze van toediening en
*recommended Phase II dose* van RO7009789 in combinatie met vanucizumab

Deel I (Dose Escalation):
* Karakteriseren van de farmacokinetische (PK) and farmacodynamische (PD)
effecten van RO7009789 en vanucizumab in combinatie toegediend
* beoordelen van biomarkers die mogelijk als PDF indicatoren dienen van het
immuun modulair effect en van het anti-tumor effect van RO7009789 alleen of in
combinatie met vanucizumab
* evalueren van de incidentie van anti-drug antibodies (ADAs) tegen RO7009789
en vanucizumab en het beoordelen van de potentiele relatie met andere uitkomst
maten

Deel II (Expansion Cohorts):
* Evalueren van de klinische activiteit van RO7009789 wanneer toegediend in
combinatie met bevacizumab in patienten met aPROC, HNSCC en NSCLC
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie RO7009789
en bevacizumab

Dit is een fase Ib open-label, multicenter, wereldwijd uitgevoerde studie
ontworpen om de veiligeid, verdraagbaarheid en klinische activiteit van
RO7009789 in combinatie met vanucizumab te beoordelen, bij patienten met solide
tumoren (met uitzondering van prostaatkanker en sqNSCLC) voor wie geen
standaardbehandeling beschikbaar is.
De studie bestaat uit 2 delen: het doel van deel I is het definieren van de MTD
voor de subcutane toedieningsvorm (en mogelijk intraveneus wanner er bij SC
injectie een reactie optreed die wordt gezien als MTD) and de RP2D van
RO7009789 in combinatie met vanucizumab.

Deel II heeft als doel het onderzoeken van de klinische activiteit van
RO7009789 in combinatie met bevacizumab in gedefinieerde kanker types.

In deel I, 3 patiënten per cohort krijgen escalerende doseringen RO7009789 subcutaan (of wanneer er bij subcutane toediening injectieplaats reacties voorkomen die Dose Limiting Toxicities zijn, Intraveneus) elke 28 dagen (Q4W) op dag 2 van cyclus 1 tot en met 4, vervolgens op dag 2 van elke 3e cyclus (C7D2, C10D2, C13D2,>.). De startdosering voor RO7009789 is 1 mg. Wanneer er bij subcutane toediening een MTD optreedt als zijnde een injectie reactie, kan de intraveneuze toedieningsvorm onderzocht worden om te kijken of er een grotere effectiviteit en veiligheid bereikt kan worden. De startdosering van IV zal maximaal 50% van de SC MTD zijn en niet hoger dan 8mg. Bij de MTD voor zowel SC en IV, zal elk cohort uitgebreid worden om PD, PK en veiligheidsinformatie te verzamelen en zo de meest effectieve dosering en wijze van toediening voor Deel II te bepalen. In deel II, RO7009789 zal worden toegediend per RP@D zoals gedefinieerd in deel I op cyclus 1 dag 2, cyclus 2 dag, cyclus 3 dag 2, cyclus 4 dag 2. Vervolgens wordt RO7009789 gegeven op dag 2 van elke derde cyclus. In deel I wordt vanucizumab intraveneus toegediend met een fixed dose van 2 mg Q2W op cyclus 1 dag 1. In deel II wordt vanucizumab subcutaan toegediend met een fixed dose van 2 mg Q2W op cyclus 1 dag 1. De dosering vanucizumab kan in deel II worden aangepast op basis van vanucizumab gerelateerde safety events of PK data uit deel I. Behandeling van RO7009789 en vanucizumab in deel I en en van RO7009789 en bevacizumab deel II zal worden voortgezet zolang de patiënt klinisch baat heeft bij de behandeling in de beoordeling van de onderzoeker: mogelijk tot na progressie van de ziekte. Behandeling met RO7009789 en vanucizumab/bevacizumab zal worden beëindigd wanneer de patiënt onaanvaardbare toxiciteit ervaart of zijn/haar instemming terugtrekt.

Infusie-/injectie gerelateerde reactie, Immuun gemedieerde bijwerkingen, Hoge
bloeddruk, Gebrek aan energie, Obstipatie (verstopping), Diarree, Buikpijn,
Braken, Misselijkheid, Hoofdpijn, Zwelling van weefsels, Hoesten, Vermoeidheid,
Gewrichtspijn, Kortademigheid, Systemische immuun activatie (SIA), afwijkende
bloedtests, risico*s in verband met de procedures zoals biopsieën en
bloedafnames.

Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met vanucizumab zijn gemeld
omvatten:
Gastro-intestinale perforatie (beschadiging van de wand van de maag, de dunne
darm of de dikke darm)
Fistel (een abnormale verbinding tussen twee holle organen, zoals bloedvaten,
darmen of andere holle organen)
Bloedingen
Hoge bloeddruk
Congestief hartfalen (beschadiging van de linker hartkamer, die bloed naar het
lichaam pompt, wat kan leiden tot vocht in de longen, wat het ademhalen
bemoeilijkt)
Trombotische micro-angiopathie (een zeldzame ziekte die resulteert in vorming
van bloedstolsels in de kleinste bloedvaten, wat voor een afname van
bloedplaatjes en rode bloedcellen zorgt en nierfalen veroorzaakt)

RO7009789 in combinatie met vanucizumab kan:
Bloedstolsels in de aders en slagaders veroorzaken. Bloedonderzoeken zullen
tijdens het onderzoek nauwlettend worden gecontroleerd en symptomen zoals
kortademigheid of pijn of zwelling in het been zullen zorgvuldig worden
onderzocht.
De activiteit van het immuunsysteem van het lichaam doen toenemen, wat
auto-immuunstoornissen kan veroorzaken. Daarom zal de proefpersoon nauwlettend
worden gecontroleerd op auto-immuunreacties (bijv. m.b.t. de huid, het
spijsverteringsstelsel, de ademhaling, verminderde schildklierfunctie en
leverziekte).
De meeste patienten die RO7009789 subcutaan kregen hadden een reactie bij de
injectieplaats met symptomen als: roodheid, jeuk, zwelling, verharding en
gevoeligheid/pijn rond de injectie plaats 2 tot 9 dagen na de injectie.

Bijwerkingen in verband met Bevacizumab omvatten onder andere:
* Bloeding uit het rectum (rectale hemorragie)
* Diarree
* Misselijkheid en overgeven
* Obstipatie (verstopping)
* Slijmvliesontsteking of ontsteking van de mond (stomatitis)
* Verlies van eetlust (anorexia)
* Buikpijn
* Gewichtsverlies
* Laag aantal witte bloedcellen (neutropenie, leukopenie), mogelijk gepaard
gaand met koorts (febriele neutropenie)
* Laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie)
* Droge huid, schilfering en ontsteking van de huid
* Verandering in de kleur van de huid
* Verdoofd gevoel of verlies van gevoel in de vingers of tenen (perifere
sensorische neuropathie)
* Verandering in de smaakwaarneming (dysgeusie)
* Hoge bloeddruk (hypertensie)
* Kortademigheid (dyspneu)
* Pijn, waaronder hoofdpijn en gewrichtspijn (artralgie)
* Spraakveranderingen (dysartrie)
* Eiwit in de urine
* Mucocutaneuze bloedingen, waaronder neusbloedingen (epistaxis)
* Gebrek aan energie, slapte (asthenie, vermoeidheid)
* Koorts
* Loopneus (rinitis)
* Oogaandoening, waterige ogen (verhoogde traanproductie)
* Vruchtbaarheidsproblemen bij vrouwen (eierstok falen)
* Nagelveranderingen
* Vertraagde of uitblijvende wondgenezing, of spontaan opengaan van een wond


In sectie 1.4 BENEFIT RISK ASSESSMENT van het protocol vindt u de Benefit/Risk
rationale