Een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, gecontroleerd onderzoek van cabozantinib (XL184) versus placebo bij proefpersonen met levercelkanker die eerder zijn behandeld met sorafenib

1. Histological or cytological diagnosis of HCC (results of a previous biopsy will be accepted)
2. The subject has disease that is not amenable to a curative treatment approach (eg, transplant, surgery, radiofrequency ablation)
3. Received prior sorafenib
4. Progression following at least 1 prior systemic treatment for HCC
5. Recovery to * Grade 1 from toxicities related to any prior treatments, unless the adverse events are clinically nonsignificant and/or stable on supportive therapy
6. Age * 18 years old on the day of consent
7. ECOG performance status of 0 or 1
8. Adequate hematologic function, based upon meeting the following laboratory criteria within 7 days before randomization:
a. absolute neutrophil count (ANC) * 1200/mm3 (* 1.2 x 109/L)
b. platelets * 60,000/mm3 (* 60 x 109/L)
c. hemoglobin * 8 g/dL (* 80 g/L)
9. Adequate renal function, based upon meeting the following laboratory criteria within 7 days before randomization:
a. serum creatinine * 1.5 x upper limit of normal or calculated creatinine clearance * 40 mL/min (using the Cockroft-Gault equation: (140 * age) x weight (kg)/(serum creatinine × 72 [mg/dL]) for males. (For females multiply by 0.85.)
AND
b. urine protein/creatinine ratio (UPCR) * 1 mg/mg (* 113.1 mg/mmol) or 24-hour urine protein < 1g
10. Child-Pugh Score of A
11. Total bilirubin * 2 mg/dL (* 34.2 µmol/L) within 7 days before randomization
12. Serum albumin * 2.8 g/dL (* 28 g/L) within 7 days before randomization
13. Alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 5.0 upper limit of normal (ULN) within 7 days before randomization
14. Hemoglobin A1c (HbA1c) * 8% within 7 days before randomization
(if HbA1c results are unavailable [eg, hemoglobin variant], a fasting
serum glucose * 160 mg/dL)
15. Antiviral therapy per local standard of care if active hepatitis B (HBV) infection

1. Fibrolamellair carcinoom of gemengd hepatocellullair cholangiocarcinoom
2. Meer dan 2 eerdere systemische behandelingen gehad voor gevorderd HCC. Aanvullende eerdere systemische behandelingen als adjuvante of lokale therapie zijn toegestaan.
3. Elk type antikankermiddel (inclusief onderzoeksmiddelen) binnen 2 weken voor randomisatie
4. Bestralingstherapie binnen 4 weken (2 weken voor bestraling van botmetastasen) of radionuclidentherapie (bv. I-131 of Y-90) binnen 6 weken van randomisatie. De proefpersoon wordt uitgesloten als er klinisch relevante, aanhoudende complicaties zijn van eerdere bestralingstherapie.
5. Eerdere behandeling met cabozantinib
6. Bekende hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte, tenzij adequaat behandeld met radiotherapie en/of chirurgie (inclusief radiochirurgie) en stabiel gedurende tenminste 3 maanden voor randomisatie. Geschikte proefpersonen mogen geen corticosteroïdenbehandeling ondergaan ten tijde van randomisatie.
7. Gelijktijdige behandeling, in therapeutische doses, met antistollingsmidddelen zoals warfarine of aan warfarine gerelateerde middelen, heparine met laag moleculair gewicht (*low molecular weight heparin*, LMWH), remmers van trombine of stollingsfactor X (FXa), of antiplaatjesmiddelen (bv. clopidogrel). Toegestaan zijn aspirine in lage dosering ten behoeve van cardioprotectie (volgens plaatselijk geldende richtlijnen), warfarine in lage dosering (* 1 mg/per dag), en LMWH in lage dosering.
8. De proefpersoon heeft belangrijke bijkomende of recente ziekte die niet onder controle is. Het kan hierbij onder meer gaan om de volgende aandoeningen:
a. Cardiovasculaire stoornissen zoals
i. Symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of ernstige hartritmestoornissen
ii. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 150 mm Hg systolisch, of > 100 mm Hg diastolisch, ondanks optimale behandeling met bloeddrukverlagende middelen
iii. Beroerte (inclusief TIA), myocardinfarct, of een ander ischemisch voorval binnen 6 maanden voor randomisatie
iv. Trombo-embolisch voorval binnen 3 maanden voor randomisatie. Proefpersonen met trombose in portale/hepatische vaten die is toe te schrijven aan onderliggende leverziekte en/of een levertumor komen wel in aanmerking
b. Gastro-intestinale aandoeningen, inclusief die waarbij een groot risico op perforatie of fistelvorming bestaat:
i. Tumoren die het maag-darmkanaal zijn binnengedrongen, peptische zweren, inflammatoire darmziekte (bv ziekte van Chron), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis of acute obstructie van de ductus pancreaticus of ductus choledochus, of obstructie van de maaguitgang
ii. Abdominale fistels, perforatie van het maag-darmkanaal, darmobstructie, intra-abdominaal abces binnen 6 maanden voor randomisatie
NB: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet vóór randomisatie bevestigd worden.
c. Zware operatie binnen 2 maanden voor randomisatie. Volledige genezing van een zware operatie moet 1 maand voor randomisatie hebben plaatsgevonden. Volledige genezing van een kleinere operatie (bv. eenvoudige excisie, tandextractie) moet tenminste 7 dagen voor randomisatie hebben plaatsgevonden. Proefpersonen met klinisch relevante complicaties van een eerdere operatie komen niet in aanmerking
d. Caviterende longlaesie(s) of endobronchiale ziekte
e. Laesie die zich heeft uitgebreid naar een groot bloedvat maar niet beperkt tot vena cava inferior (bv. longarterie of aorta). Proefpersonen met laesies die zich hebben uitgebreid naar de portale vasculatuur zijn geschikt.
f. Risico op klinisch significante bloeding binnen 3 maanden van randomisatie, waaronder: hematurie, hematemese, hemoptysis van > 0,5 theelepel (> 2,5 ml) rood bloed, of andere tekenen van longbloeding, of een voorgeschiedenis van andere significante bloedingen, voor zover deze niet te wijten zijn aan reversibele externe factoren
g. Andere klinisch significante stoornissen zoals:
i. Actieve infectie die een systemische behandeling vereist, bekende infectie met hiv (humaan immunodeficiëntievirus) of een bekende aan aids (verworven immunodëficientiesyndroom) gerelateerde ziekte. Proefpersonen met actieve hepatitis virus infectie onder behandeling met antivirale therapie zijn geschikt.
ii. Ernstige, niet-genezende wond/zweer/botfractuur
iii. Malabsorptiesyndroom
iv. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
v. Nodig hebben van hemodialyse of peritoneale dialyse
vi. Voorgeschiedenis van solide-orgaantransplantatie
9. Proefpersonen met onbehandelde of onvolledig behandelde varices met bloeding of een groot risico op bloeding worden uitgesloten, met de volgende toelichting: proefpersonen met een voorgeschiedenis van eerdere bloeding uit varices moeten behandeld zijn met adequate endoscopische therapie en er mogen gedurende tenminste 6 maanden vóór deelname aan het onderzoek geen aanwijzingen voor recidiverende bloeding zijn, en de proefpersonen moeten bij opname in het onderzoek een stabiele optimale medische behandeling volgen (bv. niet-selectieve bètablokker, protonpompremmer.)
10. Matige of ernstige ascites
11. Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 msec binnen 7 dagen voor randomisatie
NB: indien de QTcF > 500 msec is bij de eerste ECG, moeten in totaal 3 ECG*s uitgevoerd worden. Indien het gemiddelde van deze 3 opeenvolgende resultaten voor QTcF * 500 msec is, voldoet de proefpersoon aan de geschiktheidscriteria in dit opzicht.
12. Niet in staat zijn tabletten door te slikken
13. Eerder vastgestelde allergie of overvoeligheid voor bestanddelen van de onderzoeksgeneesmiddelformuleringen
14. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven
15. Diagnosticering van een andere maligniteit binnen 2 jaar voor randomisatie, met uitzondering van oppervlakkige huidcarcinomen, of gelokaliseerde, laaggradige tumoren die genezen worden geacht en niet worden behandeld met systemische therapie