Dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase III studie naar de werkzaamheid en verdraagbaarheid van een 48-weekse behandeling met twee verschillende doses budesonide bruistabletten versus placebo voor onderhoudstherapie van klinisch pathologische remissie bij volwassen patiënten met eosinofiele oesofagitis.

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming,
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënt, 18 tot 75 jaar,
3. Bevestigde klinisch pathologische diagnose van EoE volgens de vastgestelde diagnosecriteria volgens Liacouras e.a. [J Allergy Clin Immunol. 2011;128(1):3-20]:
(A) Voorgeschiedenis van symptomen van slokdarmdysfunctie (op zijn minst een van de volgende: dysfagie, pijn bij slikken, voorbijgaande of van zelf verdwenen voedselimpactie, pijn op de borst, epigastrisch ongemak, braken/rerurgitatie), en
(B) Voorgeschiedenis van maximum eosinofielen *15 in minstens 1 high power field (hpf; vergroting: 400x),
4. Klinisch pathologische remissie gedefinieerd als voldoend aan beide criteria bij EOT-bezoek van of de OLI-fase of BUL-2/EER-fase van de inductietest BUL 1/EEA:
(A) Histologische remissie, d.w.z. maximum van <16 eos/mm² hpf), EN (B) Resolutie van symptomen (d.w.z. geen of slechts minimale problemen) gedefinieerd als ernstig van *2 punten op een schaal van 0 tot 10-punten (0-10) numerieke ratingschaal (NRS) voor dysfagie EN met een ernst van *2 punten op 0-10 NRS voor pijn tijdens het slikken op elke dag van de week voorafgaand aan het EOT-bezoek,
5. Een gedocumenteerde test met protonpompremmers (PPI's) om PPI-responsieve slokdarm-eosinofilie uit te sluiten (PPI-REE; zie Uitsluitingscriteria DB),
6. Negatieve zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden bij het baselinebezoek (DB V1),
7. Vrouwen die zwanger kunnen worden, gaan ermee akkoord om gedurende de volledige onderzoeksperiode een uiterst effectief middel voor geboortecontrole te gebruiken, dat wordt gedefinieerd door een laag faalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar) wanneer het constant en correct wordt gebruikt, zoals implantaten, injecties, gecombineerde orale contraceptieve methoden of bepaalde spiralen (IUD's), seksuele onthouding (werkelijke onthouding betekent niet hebben van heterosexuele gemeenschap gedurende de volledige studiperiode wanneer dit in lijn is met de gebruikelijke levenstijl van de deelnemer) of een gesteriliseerde partner. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden toegelaten als zij gesteriliseerd zijn (afbinden van eileiders of hysterectomie) of postmenopauzale vrouwen met minstens twee jaar lang geen spontane menstruatie. De onderzoeker is er verantwoordelijk voor te bepalen of de persoon de juiste geboortecontrole gebruikt om mee te kunnen doen aan het onderzoek.

Exclusiecriteria voor DB-onderhoudsfase:
1. Klinische symptomen (d.w.z. zure oprisping en/of maagzuur) en/of endoscopische symptomen (minstens de Los Angeles slokdarmclassificatiegraad A) van reflux gastro-oesofagitis (GERD),
2. Voorgeschiedenis (binnen de laatste zes maanden vóór het baselinebezoek) van afwijkende resultaten in het geval van een optioneel uitgevoerde pH-controle van de distale slokdarm,
3. Patiënten met PPR-REE, gedefinieerd volgens Liacouras e.a. [J Allergy Clin Immunol. 2011;128(1):3-20), bij wie *(1) typische EoE-symptomen zijn aangetoond, (2) bij wie een GERD-diagnose is uitgesloten, en (3) bij wie een klinisch pathologische respons voor PPR's is vastgesteld. Een *klinisch pathologische respons voor PPI's wordt gedefinieerd met oorspronkelijke symptomen van slokdarmstoornissen, met duidelijke verbetering van de symptomen en maximum eos <15/hpf na 4-8 weken behandeling met PPI*s. De PPR-dosering die ten minste vier weken wordt gebruikt, moet op zijn minst de standaarddosering volgens de toegestane SmPC van de respectievelijke PPR zijn (bijv. omeprazol 20 mg/dag, pantoprazol 40 mg/dag, esomeprazol 40 mg/dag, lansoprazol 30 mg/dag, of rabeprazol 20 mg/dag),
4. Achalasie, scleroderma slokdarm, of systemische sclerosis,
5. Andere klinisch duidelijke oorzaken dan EoE voor slokdarm-eosinofilie (d.w.z. ziekte van Crohn, eosinofiniele gastro-enteritis, bindweefselziekte, vasculitis, hypereosinofilie-syndroom, 'graft-versus-host-disease', overgevoeligheidsreactie op medicijnen, infestatie door parasieten [in de laatste drie maanden voorafgaand aan het baselinebezoek]),
6. Alle gelijktijdige slokdarmaandoeningen en relevante maag- en darmaandoeningen (abdominale aandoeningen, inflammatoire darmaandoening, orofarynx- of slokdarm-, virale, of onbehandelde of onvoldoende behandelde schimmelinfecties (candida oesafagitis]),
7. Alle relevante systemische ziekten (bijv. AIDS, actieve tuberculose),
8. Wanneer een zorgvuldige medische controle niet kan worden gegarandeerd: cardiovasculaire ziekte, diabetes mellitus, osteoporose, actieve maagzweer, glaucoom, cataract of infectie.
9. ALT of ALP > 2,5x bovengrens van normaal (ULN) bij EOT van OLI-fase van BUL-2/EER of de inductietest BUL 1/EEA,
10. Levercirrose of portale hypertensie,
11. Serum cystatine C >1,21 mg/l (voor alle patiënten * 50 jaar), of serum cystatine C > 1,55 mg/l (voor alle patiënten > 50 jaar) bij EOT van OLI-fase van BUL-2/EER of de inductietest BUL 1/EEA,
12. Alle ernstige gelijktijdige cardiovasculaire, renale, endocriene, of psychiatrische aandoeningen, die volgens de onderzoeker invloed kunnen hebben op de therapietrouw van de patiënt of de interpretatie van de resultaten.
13. Voorgeschiedenis van kanker in de afgelopen vijf jaar, m.u.v. niet-metastaserende kanker, zoals basaalcelcarcinoom
14. Voorgeschiedenis van slokdarm chirurgie, wanneer dan ook, of van procedures voor dilatatie van de slokdarm binnen de afgelopen acht weken voorafgaand aan het baselinebezoek.
15. Bloeding in het bovenste gedeelte van de maag en darmen binnen acht weken voorafgaand aan het baselinebezoek,
16. Gelijktijdige behandeling met systemische of topicale therapieën, ongeacht om welke reden, die van invloed kan zijn op de beoordeling van primaire en secundaire eindpunten en die niet kan worden gestopt bij laatste baseline,
17. Gelijktijdige therapie gedurende meer dan 30 dagen/jaar met CYP3A4-remmers, die misschien van invloed zijn op leverbiotransformatie,
18. Gelijktijdige therapie gedurende meer dan 30 dagen/jaar of herhaald gebruik in de drie weken voorafgaand aan het baselinebezoek met CYP3A4-remmers, die van invloed kunnen zijn op leverbiotransformatie.
19. Gelijktijdige behandeling met ethinylestradiol met een dosering die hoger is dan 30 µg/dag,
20. Invoeren van dieetbeperkingen binnen vier weken voorafgaand aan het baselinebezoek of gedurende de behandeling,
21. Innemen van voedsel of dranken waarin grapefruit zit gedurende de behandeling met Investigational Medicinal Product (IMP),
22. Bekende intolerantie/overgevoeligheid wat betreft IMP,
23. Voorgeschiedenis van intolerantie/overgevoeligheid voor propofol (wanneer propofol wordt gebruikt voor de verdoving tijdens de endoscopie).
24. Niet bereid om een endoscopie met biopsie te ondergaan van het bovenste gedeelte van het maag-darmkanaal aan het einde van het behandelingsbezoek van de DB-fase,
25. Een gegronde twijfel over de medewerking van de patiënt,
26. Klinisch vermoeden van verslaving aan alcohol en drugs,
27. Bestaande of beoogde zwangerschap of borstvoeding,
28. Deelname aan een ander klinisch onderzoek in de afgelopen 30 dagen (of *5 terminale eliminatie halveringstijd van voorafgaande IMP, welke van de twee langer is), voorafgaand aan het DB V1-baselinebezoek (met de uitzondering van deelname aan de BUL-1/EEA-test of aan de OLI-fase van BUL-2/EER-trial), simultane deelname aan een andere klinische onderzoek, of voorafgaande deelname aan de BUL-2/EER-trial en heeft dubbelblinde IMP gekregen.
Inclusiecriteria voor de OLI-fase:
1. Ondertekende geïnformeerde toestemming,
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënt, 18 tot 75 jaar,
3. Bevestigde klinisch pathologische diagnose van EoE volgens de vastgestelde diagnosecriteria volgens Liacouras e.a. [J Allergy Clin Immunol. 2011;128(1):3-20]:
(A) Voorgeschiedenis van symptomen van slokdarmstoornis (op zijn minst een van de volgende: voorbijgaande of van zelf verdwenen voedselimpactie, pijn op de borst, epigastrisch ongemak, overgeven/oprisping), en (B) Maximum eosinofielen *15 in minstens 1 hpf (vergroting: 400x) bij screeningprocedure of vorige endoscopie,
4. Actieve symptomatische en histologische EoE die aan de volgende criteria voldoet:
(A) Er komt minstens één van de volgende klinische symptomen van slokdarmstoornis voor:
- Dysfagie (moeilijk slikken) op minstens één dag in de afgelopen zeven dagen voorafgaand aan het OLI V1 met een ernst van *4 punten op een schaal van 0 (geen moeilijkheden bij het slikken) tot 10-punten (zeer ernstige moeilijkheden bij het slikken) NRS,
OF
- Pijn tijdens het slikken op ten minste één dag in de afgelopen zeven dagen voorafgaand aan het OLI V1 met een ernst van *4 punten op een schaal van 0 (geen pijn tijdens het slikken) tot 10-punten (zeer sterke pijn tijdens het slikken) NRS, en
(B) Maximum eosinofielen *49/mm2 hpf in minstens 1 hpf (overeenkomend met *15 eos/hpf) op een totaal van 6 hpfs genomen uit zes proeven uit biopsie bij screening-endoscopie; elk twee van het proximale, middelste en distale deel van de slokdarm,
5. Minstens vier punten in PatGA - Patiënt 's Global Assessment betreffende de ernst van de EoE-symptomen (gebaseerd op de wekelijkse algemene beoordelingen, mede alle symptomen van EoE) op een schaal van 0 (geen symptomen) tot 10-punten (meest zware symptomen) NRS bij een OLI V1-bezoek,
6. Een gedocumenteerde test met protonenpompremmers (PPI's) om de PPI-responsieve slokdarm-eosinofilie uit te sluiten (PPI-REE; zie OLI-uitsluitingscriteria),
7. Negatieve zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden bij OLI V1,
8. Vrouwen die zwanger kunnen worden, gaan ermee akkoord om gedurende de volledige onderzoeksperiode een uiterst effectief middel voor geboortecontrole te gebruiken, dat wordt gedefinieerd door een laag faalpercentage (d.w.z. dan 1% per jaar) wanneer het constant en correct wordt gebruikt, zoals implantaten, injecties, gecombineerde orale contraceptieve methoden of bepaalde spiralen (IUD's), seksuele onthouding (werkelijke onthouding betekent niet hebben van heterosexuele gemeenschap gedurende de volledige studieperiode wanneer dit in lijn is met de gebruikelijke levensstijl van de deelnemer) of een gesteriliseerde partner. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, kunnen worden toegelaten als zij gesteriliseerd zijn (afbinden van eileiders of hysterectomie) of postmenopauzale vrouwen met minstens twee jaar lang geen spontane menstruatie. De onderzoeker is er verantwoordelijk voor te bepalen of de persoon de juiste geboortecontrole gebruikt om mee te kunnen doen aan het onderzoek.
Exclusiecriteria voor de OLI-fase:
1. Klinische symptomen (d.w.z. zure oprisping en/of maagzuur) en endoscopische symptomen (minstens de Los Angeles slokdarmclassificatiegraad A) van GERD,
2. Voorgeschiedenis (binnen de laatste zes maanden voor het OLI V1) van afwijkende resultaten in het geval van een optioneel uitgevoerde pH-controle van de distale slokdarm,
3. Patiënten met PPR-REE, gedefinieerd volgens Liacouras e.a. [J Allergy Clin Immunol. 2011;128(1):3-20), bij wie *(1) typische EoE-symptomen zijn aangetoond, (2) bij wie een GERD-diagnose is uitgesloten, en (3) bij wie een klinisch pathologische respons voor PPR's is vastgesteld.* Een 'klinisch pathologische respons voor PPI's' wordt gedefinieerd als het hebben van originele symptomen van slokdarmstoornissen, met duidelijke verbetering van de symptomen en maximum eos <15/hpf na 4-8 weken behandeling met PPI's. De PPI-dosering die ten minste vier weken wordt gebruikt, moet op zijn minst de standaarddosering zijn volgens de toegestane SmPC van de respectievelijke PPR (bijv. omeprazol 20 mg/dag, pantoprazol 40 mg/dag, esomeprazol 40 mg/dag, lansoprazol 30 mg/dag, of rabeprazol 20 mg/dag),
4. Achalasie, scleroderma slokdarm, of systemische sclerosis,
5. Andere klinisch duidelijke oorzaken dan EoE voor slokdarm-eosinofilie (d.w.z. ziekte van Crohn, eosinofiniele gastro-enteritis, bindweefselziekte, vasculitis, hypereosinofilie-syndroom, 'graft-versus-host-disease', overgevoeligheidsreactie op medicijnen, infestatie door parasieten [in de laatste drie maanden voorafgaand aan het screeningbezoek]),
6. Alle gelijktijdige slokdarmaandoeningen en relevante maag- en darmaandoeningen (abdominale aandoeningen, inflammatoire darmaandoening, orofarynx- of slokdarm-, virale, of schimmelinfecties (candida oesafagitis]),
7. Alle relevante systemische ziekten (bijv. AIDS, actieve tuberculose),
8. Wanneer een zorgvuldige medische controle niet kan worden gegarandeerd: cardiovasculaire ziekte, diabetes mellitus, osteoporose, actieve maagzweer, glaucoom, cataract of infectie.
9. ALT of ALP >2,5x ULN bij het screeningbezoek,
10. Levercirrose of portale hypertensie,
11. Serum cystatine C >1,21 mg/l (voor alle patiënten * 50 jaar), of serum cystatine C > 1,55 mg/l (voor alle patiënten > 50 jaar) bij het screeningbezoek,
12. Alle ernstige gelijktijdige cardiovasculaire, renale, endocriene, of psychiatrische aandoeningen, die volgens de onderzoeker een invloed kunnen hebben op de geschiktheid van de patiënt of de interpretatie van de resultaten.
13. Voorgeschiedenis van kanker in de afgelopen vijf jaar, m.u.v. niet-metastaserende kankers, zoals basaalcelcarcinoom.
14. Voorgeschiedenis van slokdarm chirurgie, wanneer dan ook, of van procedures voor dilatatie van de slokdarm binnen de afgelopen acht weken voorafgaand aan het screeningbezoek.
15. Bloeding in het bovenste gedeelte van de maag en darmen binnen de acht weken voorafgaand aan het screeningbezoek,
16. Gelijktijdige, of binnen vier weken voorafgaand aan het screeningbezoek, behandeling met systemische therapieën, ongeacht voor welke reden, die de beoordeling van primaire en secundaire eindpunten kan beïnvloeden.
17. Gelijktijdige, of binnen twee weken voorafgaand aan het screeningbezoek, behandeling met topicale therapieën, ongeacht voor welke reden, die de beoordeling van primaire en secundaire eindpunten kan beïnvloeden.
18. Gelijktijdige behandeling gedurende meer dan 3 dagen of herhaald gebruik in de drie weken voorafgaand aan het screeningbezoek met CYP3A4-remmers of CYP3A4-opwekkers, die van invloed kunnen zijn op leverbiotransformatie.
19. Gelijktijdige behandeling met ethinylestradiol in een dosering die hoger is dan 30 µg/dag,
20. Invoeren van dieetbeperkingen binnen vier weken voorafgaand aan het screeningbezoek of gedurende de behandeling,
21. Innemen van voedsel of dranken waarin grapefruit zit gedurende de behandeling met IMP,
22. Bekende intolerantie/overgevoeligheid wat betreft IMP,
23. Voorgeschiedenis van intolerantie/overgevoeligheid voor propofol (wanneer propofol wordt gebruikt voor de verdoving tijdens de endoscopie).
24. Niet bereid om een endoscopie met biopsie te ondergaan van het bovenste gedeelte van het maag-darmkanaal aan het einde van het screeningbezoek en OLI V4/EOT,
25. Een gegronde twijfel over de medewerking van de patiënt,
26. Klinisch vermoeden van verslaving aan alcohol en drugs,
27. Bestaande of beoogde zwangerschap of borstvoeding,
28. Deelname aan een ander klinisch onderzoek in de afgelopen 30 dagen (of *5 terminale eliminatie halveringstijd van voorafgaande IMP, welke van de twee langer is), voorafgaand aan het screeningbezoek, simultane deelname aan een ander klinisch onderzoek, of voorafgaande deelname aan het BUL-2/EER-onderzoek en heeft IMP gekregen.