Een multicenter lange termijn vervolgonderzoek van 104 weken, met daarin een dubbelblinde, placebogecontroleerde periode met gerandomiseerde terugtrekking en herbehandeling van 40 weken, om het behoud van het behandelingseffect van ixekizumab (LY2439821) te evalueren bij patiënten met axiale spondyloartritis

Axiale spondyloartritis (axSpA) is een chronische ontstekingsziekte van
voornamelijk het axiale skelet (sacro-iliacale gewrichten en de wervelkolom),
waarbij de symptomen meestal vanaf het tweede of derde decennium van het leven
aanvangen. AxSpA komt wereldwijd bij maximaal 1,4% van de blanke, volwassen
mensen voor. De huidige behandeling voor niet-radiografische axSpA (nr-axSpA)
bestaat uit regelmatig bewegen, fysiotherapie en niet-steroïde
ontstekingsremmers (NSAID*s). Van TNF-remmers is de werkzaamheid ook aangetoond
bij nr-axSpA, maar ze zijn nog niet wereldwijd goedgekeurd voor deze indicatie
en ongeveer 40% van de patiënten ontwikkelt slechts een gedeeltelijke respons
op TNF remmers. Injecties met corticosteroïden kunnen ook enige baat hebben.
Hoewel NSAID*s als primair geneesmiddel worden gebruikt tegen axSpA, zijn ze
niet effectief bij alle patiënten en worden ze niet door alle patiënten goed
verdragen. In tegenstelling tot patiënten met reumatoïde artritis (RA) reageren
patiënten met axSpA niet goed op conventionele ziekte-modificerende
antireumatische geneesmiddelen (cDMARD*s) of systemische corticosteroïden.
Ixekizumab (LY2439821) is een gehumaniseerd immunoglobuline G subklasse 4
(IgG4) monoklonaal antilichaam (MAb) dat de cytokine interleukine-17A (IL-17A,
ook bekend als IL-17) neutraliseert. Er is sterk wetenschappelijk bewijs dat
aangeeft dat de IL 23/IL-17-route een belangrijke rol speelt bij de pathogenese
van axSpA. Recentelijk zijn er gegevens van fase 3-onderzoeken met secukinumab
(Cosentyx®) bekendgemaakt, een geneesmiddel met een vergelijkbaar
werkingsmechanisme als ixekizumab. Die gegevens tonen de effectiviteit aan van
remming van IL-17A bij patiënten met radiografische axiale spondyloartritis
(r-axSpA, ook spondylitis ankylopoetica genoemd) die niet eerder met
biologische ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen (bDMARD*s)
waren behandeld of die eerder met TNF-remmers waren behandeld. Het huidige
onderzoek evalueert de werkzaamheid en veiligheid van ixekizumab bij
niet-radiografische axSpA-patiënten die bDMARD-naïef zijn.

Primair doel:
-Bij patiënten met langdurige remissie evalueren of de groep die wordt
behandeld met ixekizumab beter de respons vasthoudt tijdens de gerandomiseerde
ontwenningsperiode dan de placebogroep
Secundaire doelen:
-De gecombineerde ixekizumab-behandelingsgroep gedurende 2 jaar vergelijken met
de historische controlegroep door middel van radiografische progressie in de
wervelkolom bij patiënten met actieve radiografische axSpA
-Bij patiënten met langdurige remissie evalueren of de behandelingsgroep die
elke 2 weken 80 mg ixekizumab krijgt (Q2W) of de behandelingsgroep die elke 4
weken 80 mg ixekizumab krijgt (Q4W) beter de respons vasthoudt dan de
placebogroep
-Bij patiënten met langdurige remissie evalueren of de gecombineerde
ixekizumab-behandelingsgroep beter de respons vasthoudt na de
ontwenningsperiode dan de placebogroep
-Bij patiënten met langdurige remissie evalueren of de behandelingsgroep met 80
mg ixekizumab Q2W of de behandelingsgroep met 80 mg ixekizumab Q4W beter de
respons vasthoudt na de ontwenningsperiode dan de placebogroep

Onderzoek I1F-MC-RHBY (RHBY) is een fase 3, multicenter, langdurig
verlengingsonderzoek dat patiënten die een van de oorspronkelijke onderzoeken
(RHBV, RHBW en RHBX) hebben afgerond de mogelijkheid biedt om de behandeling
met ixekizumab (LY2439821) nog met maximaal 2 jaar te verlengen. Onderzoek RHBY
omvat 4 onderzoeksperioden:

-Inloopperiode [periode 1]: 24 weken (week 0 tot week 24)
-Verlengingsperiode met dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde
ontwenning-herbehandeling [periode 2]: 40 weken (week 24 tot week 64)
-Langdurige verlengingsperiode [periode 3]: 40 weken (week 64 tot week 104)
-Nabehandeling [periode 4]: minimaal 12 weken en maximaal 24 weken na de datum
van het bezoek bij voortijdige beëindiging (ETV, early termination visit) of
het laatste geplande bezoek

Tijdens de inloopperiode (periode 1, 24 weken) krijgen patiënten een actieve behandeling in de vorm van 80 mg ixekizumab Q2W of 80 mg ixekizumab Q4W (open-label of geblindeerd, afhankelijk van het voorafgaande oorspronkelijke onderzoek). Tijdens de verlengingsperiode, waaronder de geblindeerde, gerandomiseerde ontwenning-herbehandeling (periode 2, 40 weken): (Groep A): Patiënten die niet aan de inclusiecriteria voor deelname aan de gerandomiseerde ontwenning-herbehandelingsperiode voldoen, worden ononderbroken behandeld met 80 mg ixekizumab Q2W of 80 mg ixekizumab Q4W. (Groep B): Patiënten die in aanhoudende remissie zijn en aan de criteria voldoen voor deelname aan de 40 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde ontwenning-herbehandelingsperiode: o Patiënten uit behandelgroep 80 mg ixekizumab Q2W worden opnieuw random behandeld met 80 mg ixekizumab Q2W of placebo. Patiënten bij wie een verergering van symptomen optreedt, krijgen 80 mg ixekizumab Q2W. o Patiënten uit behandelgroep 80 mg ixekizumab Q4W worden opnieuw random behandeld met 80 mg ixekizumab Q4W of placebo. Patiënten bij wie een verergering van symptomen optreedt, krijgen 80 mg ixekizumab Q4W. Tijdens het langdurige verlengingsonderzoek (periode 3, 40 weken): o (Groep A): Bij patiënten uit groep A wordt de aangewezen behandeling ononderbroken voortgezet. Bij patiënten uit groep A die 80 mg ixekizumab Q4W krijgen, kan de dosis worden verhoogd naar 80 mg ixekizumab Q2W als de onderzoeker vaststelt dat de patiënt baat kan hebben bij verhoging van de frequentie van de dosis om de ziekte adequaat onder controle te krijgen. o (Groep B): Bij patiënten uit groep B wordt de behandeling die ze aan het eind van periode 2 kregen, voortgezet. Als een patiënt echter te maken krijgt met een verergering van symptomen en hij/zij voldoet aan de criteria voor herbehandeling, dan wordt de patiënt herbehandeld met de behandeling (80 mg ixekizumab Q2W of 80 mg ixekizumab Q4W) die hij/zij kreeg vóór de ontwenning, om zo te evalueren of de patiënt zijn/haar oorspronkelijk respons weer terugkrijgt. Tijdens de langdurige verlengingsperiode kan bij patiënten uit groep B die 80 mg ixekizumab Q4W krijgen de dosis eveneens worden verhoogd naar 80 mg ixekizumab Q2W als de onderzoeker vaststelt dat de patiënt baat kan hebben bij verhoging van de frequentie van de dosis om de ziekte adequaat onder controle te krijgen. Alle patiënten die minstens 1 dosis onderzoeksmiddel hebben gehad, moeten minimaal 12 weken en maximaal 24 weken na hun laatste geplande bezoek (of de datum van hun ETV) meedoen aan de nabehandeling (periode 4).

Het onderzoeksmiddel, andere geneesmiddelen die zijn vereist binnen dit
protocol en de onderzoeksbehandelingen brengen bepaalde risico*s en ongemakken
met zich mee. Die staan beschreven in de informatiebrief voor patiënten. De
combinatie van het onderzoeksmiddel en de onderzoeksbehandelingen kan ook
bijkomende risico*s of ongemakken met zich meebrengen die op dit moment nog
niet volledig bekend zijn. De meest voorkomende bijwerkingen van ixekizumab
zijn: loopneus en zere keel, verkoudheidssymptomen, infectie van de bovenste
luchtwegen, reactie op de injectieplaats, hoofdpijn, verslechtering van
reumatoïde artritis, infectie van de urinewegen, sinusirritatie, pijn op de
injectieplaats, roodheid van de injectieplaats, diarree, rugpijn, bronchitis,
hoge bloeddruk, duizeligheid, gewrichtspijn, hoesten, nausea en vertigo. De
proefpersonen ondergaan een aantal onderzoeksbehandelingen, zoals subcutane
injecties, afname van bloedmonsters, tuberculine-huidtest, röntgenfoto*s, MRI
en ecg-tests. Aan deze behandelingen kunnen ook bepaalde risico*s zitten. De
behandelingen kunnen ook andere onbekende risico*s hebben. Deze risico*s staan
beschreven in het formulier voor geïnformeerde toestemming. Ixekizumab werkt
specifiek in op IL-17A en de hypothese luidt dat dit therapeutisch baat geeft
zonder dat het onnodig nadelige invloed heeft op de afweer van de patiënt. Als
zodanig kan ixekizumab een therapeutische optie vormen voor patiënten die niet
reageren op NSAID*s en voor patiënten die niet meer reageren of nooit hebben
gereageerd op de huidige geneesmiddelen die op de markt verkrijgbaar zijn of
die de huidige beschikbare geneesmiddelen niet verdragen. Ixekizumab biedt
mogelijk een gunstiger veiligheidsprofiel vergeleken met de behandelingen die
momenteel verkrijgbaar zijn op de markt.