Verbeteren van de verdraagzaamheid van pazopanib door inname met voedsel.

Pazopanib is een tyrosine kinase remmer die de VEGFR(vascular endothelial
growth factor receptor), PDGFR (platelet-derived growth factor receptor) en
c-KIT (stem cell factor receptor) remt. Pazopanib is geregistreerd voor
patiënten met een niercelcarcinoom en patiënten met weke delen sarcoom die al
eerder een behandeling met chemotherapie hebben ondergaan. Pazopanib wordt in
vaste hoeveelheid van 800 mg gedoseerd onafhankelijk van gewicht, leeftijd en
klinische conditie. Pazopanib wordt in het maag darm kanaal geabsorbeerd met
een biologische beschikbaarheid van ongeveer 21%. Het is praktisch onoplosbaar
in een waterige omgeving. Indien pazopanib met vet voedsel wordt opgenomen
verdubbelt de AUC. Veel voorkomende bijwerkingen bij het gebruik van pazopanib
zijn diarree en misselijkheid. Deze bijwerkingen kunnen mogelijk worden
veroorzaakt door het niet geabsorbeerde deel van de pazopanib. Inname met
voedsel met als gevolg een dosis reductie zou een logische stap kunnen zijn om
het aantal bijwerkingen te laten afnemen. Echter is dit nog niet in patiënten
getest. Daarom willen wij een bio-equivalentie studie uitvoeren, waarin we
willen onderzoeken welke dosis reductie er nodig is om een gelijkwaardige AUC
te krijgen, als pazopanib wordt ingenomen met voedsel ten opzichte van de
geregistreerde dosis die wordt ingenomen op de nuchtere maag (deel A). In deel
B willen we onderzoeken of er minder bijwerkingen optreden als een gereduceerde
dosis pazopanib (het resultaat van deel A) wordt ingenomen met voedsel ten
opzichte van de standaard inname van pazopanib op de nuchtere maag.

Deel A
Primaire doelstelling:
Vaststellen van een equivalente dosering wanneer pazopanib met voedsel word
ingenomen met een gestandaardiseerd Nederlands ontbijt.
Secundaire doelstelling:
Het monitoren van het voorkomen van bijwerkingen als pazopanib met en zonder
voedsel wordt in genomen.

Deel B
Primaire doelstelling:
Vaststellen van of een gereduceerde dosis pazopanib ingenomen met voedsel
leidt tot een verminder voorkomen van de bijwerkingen diarree en misselijkheid.
Secundaire doelstelling:
Het evalueren van de persoonlijke voorkeur van de patiënt. Inname van pazopanib
met of zonder voedsel.
Het evalueren van de progressie vrije overleving van alle deelnemers.

Deel A:
Patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met pazopanib of patiënten
die daar al reeds mee worden behandeld komen in aanmerking voor inclusie.
In deel A zullen 16 tot 19 patiënten worden geincludeerd. Initieel zal er bij
drie patiënten worden begonnen met een gereguleerde innamen van 800 mg
pazopanib op de nuchtere maag. Na 14 dagen zal er een pharmaco-kinetische curve
worden afgenomen (PK curve). Vervolgens zullen deze drie patiënten overstappen
op een dosering van 600 mg pazopanib dat wordt ingenomen met een van de
gestandaardiseerde ontbijten. Wederom zal er van 14 dagen een PK curve worden
afgenomen. De resultaten van de eerste drie patiënten zullen worden
geanalyseerd om een veilige dosering voor de volgende patiënten vast te
stellen. De volgende patiënten zullen na twee weken lang gestandaardiseerde
inname van 800 mg pazopanib op de nuchtere maag over stappen op 600 mg met
voedsel (13 patiënten) of er zal een verdere dosis reductie plaatsvinden. 16
patiënten zullen dan 400 mg pazopanib innemen met een gestandaardiseerd
ontbijt. Na de 4 weken zullen de patiënten weer terug gaan naar de
geregistreerde dosering van 800 mg pazopanib ingenomen op de nuchtere maag.

Deel B
Patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met pazopanib of patiënten
die daar al reeds mee worden behandeld komen in aanmerking voor inclusie. 60
patiënten worden in twee groepen gerandomiseerd. Groep 1 begint met 800 mg
pazopanib op de nuchtere maag. Na 1 maand gaan ze over naar de gereduceerde
dosering (resultaat daal A) pazobanib met het gestandaardiseerde ontbijt. Groep
2 doorloopt dit precies andersom. Deze patiënten starten met de gereduceerde
dosering pazopanib met die ze innemen met het ontbijt. En gaan na 1 maand terug
naar 800 mg pazopanib op de nuchtere maag. Gedurende beide perioden zullen de
patiënten in een dagboek de bijwerkingen die ze ondervinden bij houden.
Daarnaast zullen ze aan het eind van elke periode de Cancer therapy
satisfaction questionnaire invullen. Aan het einde van de tweede maand zal de
patiënten om hun voorkeur worden gevraagd.
Alle patiënten zullen na de studie weer terug gaan naar de geregistreerde
dosering van 800 mg pazopanib ingenomen op de nuchtere maag.

Deel A
Bij patiënten die deel zullen nemen aan deel A zal 14 dagen na de reguliere
dosis een PK curve worden afgenomen. Hierbij worden er 9 monsters van 6 ml
genomen. Een vlak voor de pazopanib gift. De volgende monsters zullen worden
afgenomen op 1,2,3,4,6,8,10 en 24 uur na de gift. Na 14 dagen de gereduceerde
dosering te hebben gekregen zal er weer een PK curve worden afgenomen op
dezelfde tijdstippen. Daarnaast zullen de patiënten gedurende 28 dagen een
dagboek bijhouden waar ze hun pazopanib gebruik in opschrijven en eventuele
bijwerkingen noteren. Verder krijgen alle patiënten de standaard behandeling
die gebruikelijk is in het RadboudUMC.

Deel B
Patiënten die deelnemen aan deel B van de studie worden in twee groepen
gerandomiseerd. Beide groepen zullen de normale dosering van 800 mg krijgen en
de gereduceerde dosering met het ontbijt. Gedurende 60 dagen zullen ze een
dagboek bijhouden en daar hun pazopanib gebruik in noteren, Daarnaast zullen ze
in het dagboek ook bijhouden hoe vaak per dag ze ontlasting hebben gehad. Hoe
misselijk ze zich voelen en hoe vaak ze hebben gebraakt. Overige bijwerkingen
kunnen ze ook in het dagboek kwijt. Aan het einde van elke periode vullen ze de
questionnaire in. Dit duurt ongeveer 5 min. Aan het einde van de studie wordt
elke patiënt gevraagd naar hun persoonlijke voorkeur, met of zonder ontbijt
pazopanib innemen. Verder krijgen alle patiënten de standaard behandeling die
gebruikelijk is in het RadboudUMC.