Een fase 3-, gerandomiseerd, open-label-onderzoek naar nivolumab in combinatie met ipilimumab versus pemetrexed met cisplatine of carboplatine als eerstelijns behandeling van niet-resecteerbaar, pleuraal mesothelioom.

Achtergrond van het onderzoek
Achtergrond productontwikkeling:
Nivolumab (Opdivo) is in klinische ontwikkeling voor de behandeling van
proefpersonen met niet-kleincellige longkanker (non-small cell lung cancer,
NSCLC), niercelcarcinoom (renal cell carcinoma, RCC), carcinoom van hoofd en
nek en andere tumoren (bijv. maagkanker, glioblastoma multiforme,
hodgkinlymfoom, kleincellige longkanker). Opdivo is in de VS goedgekeurd als
monotherapie voor verschillende indicaties, waaronder niet-resecteerbaar of
gemetastaseerd melanoom en ziekteprogressie na ipilimumab en een BRAF-remmer
bij BRAF V600-mutatie positief; niet eerder behandelde proefpersonen met
niet-resecteerbaar of gemetastaseerd melanoom bij BRAF wild type; NSCLC met
progressie op of na platinagebaseerde chemotherapie; geavanceerd
niercelcarcinoom na eerdere anti-angiogenische behandeling. De combinatie van
nivolumab en ipilimumab is in de VS ook goedgekeurd voor de behandeling van
niet eerder behandeld gemetastaseerd melanoom. Proefpersonen met
niet-resecteerbaar, kwaadaardig pleuraal mesothelioom (MPM) hebben een slechte
prognose en ervaren beperkte overlevingsvoordelen met de standaard
platinagebaseerde therapie. Klinische gegevens uit eerdere onderzoeken met
behandelingen gericht op PD-1/PD-L1 of CTLA-4 toonden veelbelovende activiteit
aan bij eerder behandelde MPM. Om de klinische resultaten bij proefpersonen met
niet-resecteerbaar MPM verder te verbeteren in de eerstelijns
behandelingssetting wordt nivolumab in combinatie met ipilimumab onderzocht in
het klinisch onderzoek CA209743.

Primaire doelstellingen:
• Het vergelijken van de progressievrije overleving (progression free survival,
PFS) zoals beoordeeld door de geblindeerde onafhankelijke commissie (Blinded
Independent Committee Review, BICR) en de algehele overleving (overall
survival, OS) van nivolumab in combinatie met ipilimumab versus pemetrexed plus
cisplatine of carboplatine als eerstelijns behandelingsregime bij patiënten met
niet-resecteerbaar kwaadaardig pleuraal mesothelioom.

Secundaire doelstellingen:
• Het vergelijken van de objectieve responsratio (objective response rate, ORR)
zoals beoordeeld door BICR van nivolumab in combinatie met ipilimumab versus
pemetrexed plus cisplatine of carboplatine als eerstelijns behandeling bij
patiënten met niet-resecteerbaar kwaadaardig pleuraal mesothelioom.
• Het vergelijken van het ziektecontrolepercentage (Disease Control Rate, DCR)
zoals beoordeeld door BICR van nivolumab in combinatie met ipilimumab versus
pemetrexed plus cisplatine of carboplatine als eerstelijns behandeling bij
patiënten met niet-resecteerbaar kwaadaardig pleuraal mesothelioom.
• Het evalueren of de PD-L1-expressie een predictieve biomarker is voor ORR,
PFS en OS.

Verkennende doelstellingen:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab in
combinatie met ipilimumab versus pemetrexed plus cisplatine of carboplatine als
eerstelijns behandeling bij patiënten met niet-resecteerbaar pleuraal
mesothelioom.
• Het karakteriseren van de farmacokinetiek van nivolumab in combinatie met
ipilimumab als eerstelijns behandeling bij patiënten met niet-resecteerbaar
kwaadaardig pleuraal mesothelioom (MPM).
• Het karakteriseren van de immunogeniciteit van nivolumab in combinatie met
ipilimumab als eerstelijns behandeling bij patiënten met niet-resecteerbaar MPM
• Het beoordelen van de algehele gezondheidstoestand en gezondheidsvoorziening
van de proefpersoon met behulp van de 3-niveau versie van respectievelijk de
EQ-5D (EQ-5D-3L) visuele analoge schaal (VAS) en de
gezondheidsvoorzieningsindex.
Het beoordelen van de kankergerelateerde symptomen en de kwaliteit van leven
van de proefpersoon met behulp van de mesothelioomopzet van de
longkankersymptoomschaal (Lung Cancer Symptom Scale, LCSS-Meso)

Onderzoeksopzet
Opzet van het onderzoek:
Dit is een open-label, gerandomiseerd, fase 3-onderzoek bij volwassenen
(behandeling van gediagnosticeerd, niet-resecteerbaar kwaadaardig pleuraal
mesothelioom)
Proefpersonen in beide groepen worden gestratificeerd door:
* histologie: epithelioïde versus non - epitheliode
* geslacht: mannelijk of vrouwelijk

Proefpersonen worden 1:1 gerandomiseerd en krijgen één van de volgende
open-label-behandelingen:
• Groep A: nivolumab 3 mg/kg om de 2 weken IV toegediend gedurende 30 minuten
in combinatie met ipilimumab 1 mg/kg om de 6 weken IV toegediend gedurende 30
minuten tot ziekteprogressie, onacceptabele toxiciteit of andere redenen die in
het protocol beschreven staan, tot een maximale behandeling van 2 jaar .
Behandeling na initiële door de onderzoeker beoordeelde en BICR-bevestigde
progressie volgens aangepaste gewijzigde RECIST (m-RECIST) en / of RECIST 1.1
gedefinieerde progressie is toegestaan als de proefpersoon een klinisch
voordeel heeft en nivolumab tolereert.
• Groep B: pemetrexed plus cisplatine of carboplatine chemotherapie toegediend
op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen, met maximaal 6 cycli. Behandeling met
chemotherapie zal doorgaan tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of
het voltooien van 6 cycli, dat wat zich het eerst voordoet.

Tumorbeoordelingen in het onderzoek zullen beginnen in week 6 na randomisatie
(+/- 7 dagen) en worden in de eerste 12 maanden om de 6 weken (+/- 7 dagen), en
daarna elke 12 weken (+/- 7 days) dagen tot ziekteprogressie of tot
stopzetting van de behandeling uitgevoerd, dat wat zich het eerst voordoet.
De inschrijving eindigt nadat ongeveer 600 proefpersonen gerandomiseerd zijn.

De geneesmiddelintenventies omvatten nivolumab/ipilimumab combinatietherapie (groep A) en pemetrexed plus cisplatine of carboplatine chemotherapie (groep B).

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat zij
verschillende bezoeken afleggen aan het centrum, waar zij lichamelijke
onderzoeken, metingen van de vitale functies, bloedtesten ter
veiligheidscontrole, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de vruchtbare
leeftijd) en controle op bijwerkingen zullen ondergaan. Verder zullen patiënten
radiografische beoordeling van hun tumoren ondergaan (door CT). CT-scan van de
borst en bovenbuik en alle andere gekende ziektelocaties binnen

28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. De respons wordt 6 weken (+/- 7
dagen) na de datum van de eerste dosis beoordeeld en vervolgens om de 6 weken
(+/- 7 dagen) gedurende de eerste 12 maanden (tot week 48) en om de 12 weken
(+/- 7 dagen) daarna, of tot ziekteprogressie is bevestigd, dat wat zich het
eerst voordoet.

Proefpersonen zullen voorafgaand aan de behandeling en optioneel tijdens de
behandeling biopsie ondergaan. Bij bepaalde bezoeken zal ook bloed worden
afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (immunogeniciteit en biomarkers). De
frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit onderzoek
wordt uitgevoerd, worden over het algemeen beschouwd als meer dan de
standaardbehandeling. Deze procedures worden door daarin opgeleide medisch
deskundigen uitgevoerd en alles zal in het werk worden gesteld om eventueel
ongemak of risico's voor de patiënt tot een minimum te beperken. Behandelingen
tegen kanker hebben vaak bijwerkingen, die soms levensbedreigend zijn.
Patiënten worden op de hoogte gebracht als zij in het geval van bijwerkingen
contact moeten opnemen met hun behandelend arts en zullen een patiëntenkaart
ontvangen met uitgebreide informatie