Fase I/II studie met de combinatie van dacomitinib en PD-0325901 bij gemetastaseerd KRAS mutatie positief niet-kleincellig longkanker

Recent laboratoriumonderzoek in het Nederlands Kanker Instituut heeft een
nieuwe behandelstrategie opgeleverd voor KRAS gemuteerde (KRASm) tumoren. In
het verleden is geprobeerd KRASm tumoren te behandelen met zogenaamde
MEK-remmers. Dit zijn tyrosinekinase remmers die *downstream* aangrijpen van
het gemuteerde KRAS eiwit. Deze strategie bleek echter onwerkzaam te zijn. In
preklinisch onderzoek is nu aangetoond dat KRASm tumorcellen ongevoelig zijn
voor behandeling met een MEK remmer vanwege primaire resistentie door middel
van upregulatie van voornamelijk HER3 en HER2 receptoren. Deze ongevoeligheid
kan echter volledig worden opgeheven als de tumorcellen worden behandeld met
een combinatie van een pan-HER-remmer en een MEK-remmer. De effectiviteit van
deze combinatie is zowel in vitro als in xenograft modellen aangetoond bij
humane cellen afkomstig van colorectaal carcinoom (CRC), niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) en pancreas tumoren. Hiermee is er preklinisch *proof of
principle* bereikt dat een MEK-remmer gecombineerd met een pan-HER-remmer
onafhankelijk van de onderliggende histologie van het tumorweefsel werkzaam is
tegen KRAS gemuteerde tumorcellen.

Primaire doelen:
Fase I deel: Vaststellen van de aanbevolen fase II dosering van dacomitinib +
PD-0325901 bij patienten met KRAS gemuteerd NSCLC
Fase II deel: Vaststellen van de progressievrije overleving van de
dacomitinib/PD-0325901 combinatie in vergelijking tot standaardbehandelingen
bij patienten met KRAS gemuteerd NSCLC

Secundaire doelen:
- Karakteriseren van de veiligheid en tolerabiliteit van dacomitinib +
PD-0325901
- Onderzoeken van de anti-tumor activiteit van dacomitinib + PD-0325901
(response rate, duration of response, overall survival etc.)
- Vaststellen van het farmacokinetisch profiel van zowel dacomitinib als
PD-0325901 wanneer deze twee middelen samen gegeven worden.
- Onderzoeken van genetische markers voor response
- Onderzoeken van farmacodynamische biomarkers
- Onderzoeken van potentiele resistentiemechanismen tegen dacomitinib +
PD-0325901

Dit is een fase I/II multi-center open-label proof of concept study, bestaande
uit een fase I farmacologische dose-finding studie en een gerandomiseerde fase
II studie. In het fase I deel wordt de aanbevolen fase II dosering vastgesteld
van dacomitinib en PD-0325901 waarna in het fase II deel de anti tumor
activiteit van deze experimentele combinatiebehandeling wordt vergeleken met de
tweedelijns standaard-of gebruikelijke behandelingen voor NSCLC met docetaxel.

In het fase I deel worden alle patienten behandeld met dacomitinib en PD-0325901. De startdoseringen zijn dacomitinib 30 mg eenmaal daags en PD-0325901 2 mg tweemaal daags gedurende de eerste 21 dagen van elke 28 daagse kuur. Op geleide van de toxiciteit van deze behandeling kan de dosering verhoogd worden in nieuwe cohorten patienten om zo de aanbevolen fase II doseringen vast te stellen. In het fase II deel worden patienten gerandomiseerd en starten met de aanbevolen fase II dosering van dacomitinib + PD-0325901 zoals bepaald in het fase I deel van deze studie, of met één van de standaardbehandelingen waarmee vergeleken wordt. Op het moment dat er sprake is van progressieve ziekte bij behandeling met dacomitinib + PD-0325901 vindt er cross-over plaats naar de standaardbehandeling voor dat specifieke tumortype en vice versa.

De mogelijke nadelen van de bloedafname door middel van een venapunctie zijn
verwaarloosbaar klein. Patienten kunnen een gevoelig plekje krijgen op de
plaats van de venapunctie en er kan een hematoom ontstaan. De mogelijke nadelen
van het afnemen van een tumorbiopt zijn eveneens relatief klein. Patienten
kunnen een licht prikkelend gevoel ervaren tijdens het inspuiten van lokale
verdoving. Daarnaast kan lichte pijn worden ervaren als de naald het weefsel
raakt en kan na het nemen van het biopt de plek van afname pijnlijk aanvoelen
en gevoelig zijn gedurende een aantal dagen. Bij een biopsie uit het
longweefsel bestaat er een zeer geringe kans op een klaplong.

Dacomitinib en PD-0325901 zijn beide niet-geregistreerde middelen. Bijwerkingen
die relatief vaak voorkwamen in eerder onderzoek wanneer deze middelen als
monotherapie gegeven worden zijn: diarree, misselijkheid, vermoeidheid en
bijwerkingen aan de huid.

Docetaxel is geregistreerd voor de behandeling van niet-kleincellig
longcarcinoom. Bijwerkingen die relatief vaak voorkomen zijn: stomatitis,
diarree, misselijkheid, braken, haaruitval, huidafwijkingen en hematologische
afwijkingen (anemie, leukopenie, trombopenie)