Primaire doel* Het bepalen van de veiligheid en tolerantie van herhaaldelijke infectie met Necator americanus L3 larven in gezonde vrijwilligersSecundaire doelstellingen* Het vergelijken van de variabiliteit van de uitscheiding van eieren na een…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Wormaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Vergelijking van frequentie en omvang van adverse events tussen studiegroepen
A, B en C.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten
* Variabiliteit in uitscheiding van eieren van week 16 tot 20 gemeten door
Kato-Katz
* De laagste dosis waarbij 100% van de vrijwilligers een mijnworminfectie
heeft, waarbij een infectie is gedefinieerd door een positieve Kato-Katz op elk
moment tussen week 16 en 20
* Vergelijking van het gemiddelde aantal uitgescheiden eieren gemeten tussen
verschillende groepen in weken 16-20 door Kato-Katz en qPCR
* Humorale (antilichamen) en cellulaire immunologische veranderingen na
gecontroleerde humane mijnworminfectie
Exploratieve eindpunten
* Veranderingen in metabolisch profiel in urine, serum en feces na CHHI
* Veranderingen in microbioom van de darm na CHHI
* Tijd tot positieve fecestest voor mijnworm gemeten door Kato-Katz en qPCR
* Veranderingen in lactulose/mannitol ratio en gerelateerde biomarkers van
doorlaatbaarheid van de darm (serum zonuline, serum LPS) en darmontsteking
(fecale calprotectine, serumdiaminoxidase) na CHHI.*
Achtergrond van het onderzoek
Wereldwijd zijn er meer dan 700 miljoen mensen geïnfecteerd met mijnwormen, en
dit is dan ook een van de meest voorkomende en belangrijkste parasitaire
infecties bij mensen. Het komt met name voor bij arme mensen, waar het zorgt
voor ijzertekort, bloedarmoede en te laag eiwitgehalte. De hoeksteen van
mijnworm controleprogramma*s is het geven van antiwormmiddelen aan
bevolkingsgroepen (de zogenoemde mass drug administation), maar dit wordt
bedreigd door het toenemende falen van medicijnen en het hoge aantal
herinfecties. Nieuwe antiwormmiddelen en vaccins zijn dringend nodig. Omdat er
geen diermodel voor humane mijnworminfectie is, zijn menselijke studies
onontbeerlijk om nieuwe geneesmiddelen en vaccins te screenen op effectiviteit.
Gecontroleerde menselijke mijnworm infectie (CHHI) studies werden aanvankelijk
ontwikkeld als een model om de gunstige effecten van mijnworminfectie op
auto-immuunziekten te onderzoeken. Om CHHI te kunnen gebruiken als platform
voor het testen van geneesmiddelen en vaccins, moet het opnieuw worden
ontworpen om de variabiliteit te verminderen en een consistente en
kwantificeerbare infectie te krijgen in alle vrijwilligers. Deze doelstelling
werd niet gehaald in eerdere CHHI's, omdat de uitscheiding van eieren altijd
sterk varieerde tussen individuen en tijdspunten. Een consistente infectie is
een cruciaal criterium voor elk infectiemodel, zodat de effectiviteit van een
interventie betrouwbaar kan worden gekwantificeerd. Eerdere studies toonden aan
dat de tot nu toe maximaal verdraagbare dosis, een enkele infectie met 50
Necator americanus L3 larven, niet tot aanhoudende uitscheiding van
mijnwormeieren in feces leidde. Incidentele beschrijvingen van hogere doses
(100 larven) toonden een verminderde tolerantie van de infectie. Het doel van
deze studie is daarom om meerdere infecties te geven om de tolerantie te
behouden en de totale dosis larven te verhogen om een consistente infectie te
bereiken.
Doel van het onderzoek
Primaire doel
* Het bepalen van de veiligheid en tolerantie van herhaaldelijke infectie met
Necator americanus L3 larven in gezonde vrijwilligers
Secundaire doelstellingen
* Het vergelijken van de variabiliteit van de uitscheiding van eieren na een
cumulatieve infectie met 50, 100 en 150 L3 Necator americanus larven
* Het onderzoeken van de immunologische veranderingen na de gecontroleerde
mijnworminfectie
Verkennende doelstellingen
* Het onderzoeken van veranderingen in metabolisch profiel van urine, serum en
feces na gecontroleerde mijnworminfectie
* Het onderzoeken van de veranderingen in microbioom van de darm na
mijnworminfectie
* Het vergelijken van de diagnostiek van microscopie en qPCR om de aanwezigheid
van eieren in de feces te detecteren
* Het onderzoeken van veranderingen in de doorlaatbaarheid van de darm na een
gecontroleerde mijnworminfectie
Onderzoeksopzet
Dubbelblind, placebo-gecontroleerde, dosis-escalatie studie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Vierentwintig vrijwilligers zullen worden toegewezen in drie gelijke groepen (groep A, B, C). Groep A, B en C hebben respectievelijk een, twee en drie infecties. Elke infectie wordt uitgevoerd met 50 L3 Necator americanus larven. Groep A zal alleen in week 4 geïnfecteerd worden. Groep B wordt geïnfecteerd in week 2 en week 4. Groep C zal geïnfecteerd worden in week 0, 2 en 4. Om de studie geblindeerd te kunnen uitvoeren, zullen groep A op week 0 en groep B op week 0 en 2 zogenaamde infecties krijgen met water. Het interval tussen elke CHHI is 2 weken. Een lokale veiligheidsmonitor zal de veiligheid vóór elke infectie vaststellen door de beoordeling van de adverse events. Zestien weken na de laatste infectie (week 20) worden alle vrijwilligers behandeld met een 3-daags kuur van albendazol om de infectie af te breken. Vrijwilligers met gemiddelde aantallen eieren van >250 per gram feces zullen worden gevraagd of zij bereid zijn hun infectie te houden voor maximaal twee jaar (chronische donoren). Maximaal vier vrijwilligers worden geselecteerd als chronische donoren. Het laatste bezoek voor vrijwilligers zal zes maanden na de laatste infectie zijn (of na de laatste donatie voor de chronische donoren).
Inschatting van belasting en risico
Belasting: Het aantal bezoeken is voor alle groepen hetzelfde. Chronische
donoren zullen meer bezoeken hebben. Gedurende 23 weken is er wekelijks een
vervolgbezoek gepland. De hoeveelheid bloed die per vrijwilliger wordt
verzameld, bedraagt 600 mL. Vanaf week 0 zal wekelijks een fecesmonster worden
gevraagd. Lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd op klinische indicatie.
Vrijwilligers wordt gevraagd om dagelijks een dagboek bij te houden van adverse
events.
Risico's: Vrijwilligers zullen maximaal drie keer worden geïnfecteerd met
larven. Risico's voor vrijwilligers zijn gerelateerd aan i) penetratie van N.
americanus larven door de huid en ii) systemische en lokale tekenen en
symptomen van mijnworminfectie (bijvoorbeeld buikpijn, misselijkheid). Na 20
weken follow-up worden alle vrijwilligers behandeld met albendazol. Het
afbreken van de infectie wordt bevestigd door Kato-Katz en qPCR op feces.
Voordelen: Er zijn geen directe voordelen voor vrijwilligers.*
Publiek
Albinusdreef 2
Leiden 2333ZA
NL
Wetenschappelijk
Albinusdreef 2
Leiden 2333ZA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1 . Vrijwilliger is tussen 18 en 45 jaar oud.
2. Vrijwilliger begrijpt de studie procedures en zal zich daar strikt aan houden.
3. Vrijwilliger kan goed communiceren met de onderzoeker en kan op alle studiebezoeken komen.
4. Vrijwilliger zal geen blood doneren aan Sanquin of voor andere doeleinden tijdens de studie.
5. Voor vrouwelijke vrijwilligers: vrijwilliger zal adequate contraceptie gebruiken en geen borstvoeding geven
tijdens de studie.
6. Vrijwilliger heeft het toestemmingsformulier getekend.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Voorgeschiedenis, of aanwijzingen bij screening, van klinisch belangrijke symptomen, lichamelijke
aanwijzingen of abnormale laboratoriumwaarden die wijzen op systemische aandoeningen, zoals hart-, long-, nier-, lever-, neurologische, dermatologische, endocriene, maligne, hematologische, infectieuze,
immunodeficienties, psychiatrische en andere aandoeningen, die de gezondheid van de vrijwilliger tijdens de studie in gevaar kunnen brengen, of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kunnen beïnvloeden. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, het volgende:
- Body Mass Index (BMI) <18,0 of >35,0 kg/m2 bij de screening;
- positieve HIV, HBV of HCV screening tests;
- gebruik van immunosuppressiva binnen drie maanden voorafgaand aan het begin van de studie (met
uitzondering van in te ademen en lokale corticosteroiden) of verwacht gebruik van dergelijke medicijnen tijdens de onderzoeksperiode;
- een van de volgende afwijkingen in het lab: ferritine <10 ug/L, transferrine <2.04 g/L of Hb <7.0 mmol/L voor vrouwen of <8.0 mmol/L voor mannen.
- voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren van een orgaansysteem (met uitzondering van gelokaliseerde basaalcelcarcinoom van de huid), behandeld of onbehandeld, in de afgelopen 5 jaar;
- behandeling van een ernstige psychiatrische ziekte door een psychiater in het afgelopen jaar;
- voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik met belemmering van normaal sociaal functioneren in the
periode van een jaar voor het begin van de studie.
2. Bekende overgevoeligheid of contra-indicatie voor het gebruik van albendazol, inclusief het gebruik van
comedicatie die een interactie heeft met albendazol metabolisme (e.g. carbamazepine, phenobarbital,
phenytoin, cimetidine, theophylline, dexamethason).
3. Bekende type 1 allergie voor amfotericin B of gentamicine.
4. Voor vrouwelijke vrijwilligers: positieve urine-zwangerschapstest bij de screening.
5. Positieve feces PCR of Kato-Katz voor mijnworm bij screening, een verleden van mijnworminfectie of
behandeling hiervoor, of mogelijke blootstelling aan mijnwormen in het verleden.
6. Medewerker of student van de afdeling parasitologie van het LUMC.
7. Huidige of vroegere littekens, tatoeages of andere huidaandoeningen op de beoogde plaats van opbrengen van de larven.
8. Vrijwilligers met plannen om te reizen naar mijnworm-endemische gebieden tijdens de studie.
9. Krijgen van een vaccin binnen 4 weken voor begin van de studie.
10. Bekende voedselallergie.
Opzet
Deelname
metc-ldd@lumc.nl
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| ClinicalTrials.gov | NCT03257072 |
| CCMO | NL59186.058.17 |