Een fase 4, monocenter, gerandomiseerde, dubbelblinde mechanistische interventie trial om het effect van 12 weken behandeling met de 'sodium-glucose linked transporters' (SGLT)-2 remmer dapagliflozine versus sulfonylurea (SU) derivaat gliclazide op renale fysiologie en biomarkers te onderzoeken in parallele groepen van metformine behandelde type 2 diabetes mellitus patiënten

Wereldwijd is diabetische nefropathie (DN) de meest voorkomende oorzaak van
chronisch en eindstadium nierfalen. Met de snelle toename van mensen met
overgewicht en type 2 diabetes (T2D) is de verwachting dat er meer patiënten
met DN worden verwacht de komende jaren. Het is een multi-factoriele aandoening
waar overgewicht, chronische hyperglycemie, advanced glycation end product,
oxidatieve stress, inflammatie en zowel systemische als glomerulaire
hypertensie allen een rol in spelen. Grote gerandomiseerde, prospectieve
studies hebben laten zien dat strakke glucose en bloeddruk (middels middelen
die ingrijpen op het renine-angiotensine-aldosteron syteem) regulatie de
progressie van DN kunnen tegengaan. Het feit dat aanzienlijk deel van de
patiënten ondanks het toepassen van deze behandelstrategieën DN ontwikkeld laat
duidelijk zien dat nieuwe behandelingen nodig zijn. Remmers van natrium-glucose
transporters (SGLT-2) zijn nieuwe medicjnen voor de behandeling van T2D. Naast
hun bijdrage aan glucose controle leiden de middelen ook tot gewichtsverlies en
bloeddruk. Daarnaast verlagen SGLT-2 remmers de proximale natrium reabsorptie
en verlagen ze glomerulaire druk en albuminurie bij knaagdieren en type 1
diabetes patiënten. Bij knaagdieren leidde dit zelfs tot vermindering van
histopathologische afwijkingen passen bij DN. Heden zijn deze potentieel
renoprotectieve effecten nog onvoldoende onderzocht in humaan T2D. Deze studie
is er dan ook op gericht om de klinische effecten en mechanismes van SGLT-2
remmers op renale fysiologie en biomarkers te onderzoeken bij met metformine
behandelde T2D patiënten met een normale nierfunctie.

Hypothese: Behandeling met de SGLT-2 remmer dapagliflozine, in vergelijking met
het sulfonylureum (SU) derivaat gliclazide, kan nierbeschermende werken door
renale hemodynamiek te verbeteren en bloeddruk en lichaamsgewicht te verlagen
in type 2 diabetes.

Kennis vergaren omtrent de effecten van dapagliflozine op renale hemodynamiek
en de achterliggende mechanismes

Een fase 4, monocenter, gerandomiseerde, dubbelblinde mechanistische
interventie trial om het effect van 12 weken behandeling met de 'sodium-glucose
linked transporters' (SGLT)-2 remmer dapagliflozine versus sulfonylureum (SU)
derivaat gliclazide op renale fysiologie en biomarkers te onderzoeken in
parallele groepen van metformine behandelde type 2 diabetes mellitus patiënten


Eindpunten en methoden:
-Renale hemodynamiek, GFR en ERPF zullen worden gemeten door de gouden
standaard: inuline- of iohexol- en para-aminohippurate klaringen,
respectievelijk, gedurende zowel euglycemische als hyperglycemische clamps.
-Renale tubulaire functie zal worden gemeten door 24-uur urine te verzamelen en
natrium, kalium, chloride, calcium, magnesium, fosfaat, ureum en glucose te
meten.
-Als markers van renale schade zullen onder andere albumine excretie,
neutrophil gelatinase-associated lipocalin en kidney injury molecule-1 in de
urine worden gemeten;
-Bloeddruk zal worden gemeten met een automatische oscillometrische bloeddruk
meter (Dinamap®);
-Lichaamsgewicht, lengte, buikomtrek, vetpercentage (met een bio-impedantie
analyse) zullen worden gemeten;

-Bloedonderzoek zal worden verricht om glycemische variabelen, lipiden en
markers van inflammatie te bepalen
-Systemische hemodynamische variabelen (islagvolume, cardiac output en totale
perifere weerstand) zullen worden gemeten met een continue beat-to-beat
hemodynamische monitor (NexFin®);
-Hartfrequentie zal worden bepaald tijdens oscillometrische bloeddruk meting;
-Microvasculaire functie zal worden gemeten door middel van capillaire
videomicroscopie en Laser Doppler;
-Arteriele stijfheid zal worden bepaald middels applanatie tonometrie
(SphygmoCor®);
-Additionele urine, bloed en feces zullen worden verzameld voor mogelijke
bepaling van verschillende markers van renale schade/functie, inflammatie,
oxidatieve stress, (cardiovasculaire)-biomarkers en DNA;
-Het cardiovasculaire autonome zenuwstelsel zal door middel van ECG en NexFin®
worden gemeten;
-Insuline gevoeligheid zal gemeten worden tijdens de euglycemische clamp
(M-value);
-Beta-cel functie zal worden bepaald aan de hand van insuline secretie tijdens
de hyperglycemische clamp.

12 weken behandeling met dapagliflozine 10mg QD versus gliclazide 30mg QD

De proefpersonen zullen een screeningsdag van ongeveer 2 uur ondergaan, 2
testdagen van beide ongeveer 9 uur lang en een tussentijds controlebezoek van
ongeveer 1 uur. Tijdens de behandeling zullen ze eenmaal per dag een capsule in
moeten nemen.

Patiënten zullen de gehele test- en screeningsdag nuchter zijn. Na deze dagen
zullen ze een maaltijd aangeboden krijgen en tijdens testdagen al snel
intraveneus glucose krijgen toegediend. De glucoseconcentratie zal veelvuldig
worden gecontroleerd, waardoor de kans op ontregeling inclusief bijbehorende
symptomen erg klein is. Toch zal het onbreken van orale intake waarschijnlijk
als onprettig worden ervaren, hoewel uit de huidige onderzoeken dit niet als
groot probleem wordt gemeld door de deelnemers.

Er zal een maal bloed worden afgenomen door middel van een venapunctie tijdens
de screening en het controle bezoek. Tijdens de testdagen zal dit frequenter
gebeuren, maar dan zal dit via de intraveneuze canule gebeuren. De hoeveelheid
bloed zal in totaal 500ml bedragen en derhalve niet als een te grote belasting
worden gezien. Tijdens de venapuncties en plaatsing van veneuze canules kan een
blauwe plek ontstaan en is er een kleine kans op een flebitis of het ontstaan
van trombose.

De studie-handelingen zoals voorgesteld teneinde de eindpunten te kunnen meten
omvatten infusie van geregistreerde (diagnostische) stoffen (inuline of
iohexol/PAH) en glucose/insuline infusie in het kader van de clamps.
Overgevoeligheidsreacties zoals anafylaxie, angiooedeem, flushing,
misselijkheid of buikkramp kunen optreden bij PAH en inuline of iohexol, maar
zijn zeer zeldzaam en in onze handen nog nooit voorgekomen.

Tijdens de clamps bestaat er een risico's op hypo- of hyperglycemie. Dit risico
wordt beperkt door elke 5 minuten de plasma glucoseconcentratie te meten, de
pompstanden hierop aan te passen en tot ten minste een half uur na een clamp te
blijven controleren of de eigen glucose regulatie adequaat is hersteld. De
infusie van glucose 20% verhoogt het risico op flebitis, dit zullen we proberen
te voorkomen door toevoeging van NaHCO3. In ons research centrum zijn duizenden
clamps verricht over de afgelopen jaren zonder een bijwerking van hypo- of
hyperglycemie. Een aantal maal hebben deelnemers een tromboflebitis gehad.

De meest voorkomende bijwerkingen van dapagliflozine zijn hypoglycemie (vooral
in combinatie met SU derivaat of insuline) en (schimmel)infecties van
genitaliën en urinewegen. Deze bijwerkingen zijn over het algemeen mild en van
voorbijgaande aard. Dehydratie, hypovolemie en ernstige hypoglycemieën zijn
sporadisch beschreven. Uit alle tot op heden bekende data zijn er geen
veiligheidsproblemen anders dan boven genoemd aan de orde gekomen.
Gliclazide kan leiden tot hypoglycemie en, vooral in het begin van de
behandeling, wazig zien. Gastro-intestinale bijwerkingen als misselijkheid,
braken, diarree of constipatie zijn ook gerapporteerd. Gliclazide zal in deze
studie in een relatief lage dosering worden gebruikt (30mg per dag) voor een
relatief korte periode.
Gezien de in- en exclusiecriteria is het risico op hypoglycemie laag.
Desalniettemin zullen de patiënten voorzien worden van een glucose meter indien
ze symptomen van hypoglycemie rapporteren. Daarnaast zullen de patienten uitleg
krijgen over koolhydraat intake en voorkomem/herstellen van een hypoglycemie.