Evaluatie van een geindividualiseerd doseerregime van ATG (Thymoglobuline) in kinderen die een hematopoietische cel transplantatie ondergaan: verminderen van toxiciteit en het verbeteren van effectiviteit

Thymoglobuline® wordt gebruikt als onderdeel van de standaardbehandeling voor
hematopoieticsche cel transplantatie (HCT) om graft-versus-host-disease (GvHD)
en graft falen te voorkomen. Bijwerkingen van Thymoglobuline zijn onder meer
verlaat immuunherstel (IR) van de donor T-cellen, resulterend in een toegenomen
kans op virale reactivatie of infecties. De huidige gebruikte dosis
Thymoglobuline bij kinderen is 2.5 mg/kg IV eenmaal daags x 4 dagen, gewoonlijk
vanaf dag -5 voor de transplantatie. Dit leidt tot sterk variërende
Thymoglobuline-blootstelling als gevolg van lichaamsgewicht. Hiernaast wordt de
Thymoglobuline PK beïnvloed door het aantal lymfocyten voor de eerste dosis
Thymoglobuline, momenteel wordt hier geen rekening mee gehouden in de dosering.
In een retrospectieve analyse werd lage post-HCT Thymoglobuline AUC
geassocieerd met een hoge kans op immuunherstel, gedefinieerd als een CD4+
T-cel aantal van >50 x 10^6/L in 2 opvolgende metingen binnen 100 dagen. Dit
T-cel-getal werd bepaald op basis van de literatuur, waarbij waarden onder deze
limiet werd geassocieerd met een hogere incidentie van virale reactivaties.
Momenteel bereikt 60% van de patienten dit criterium (HCT*s in Utrecht en
Leiden van 2004-2012, n=260), waarbij in dit cohort immuunherstel werd
geassocieerd met een lagere incidentie van recidief- en therapie-gerelateerde
mortaliteit. Een lage pre-HCT blootstelling werd geassocieerd met een lagere
incidentie van acute- en chronische GvHD en afstoting. Met behulp van het
PK-model en het therapeutisch window werd een individueel doseringsregime
ontwikkeld voor Thymoglobuline. Het doel is een verbeterde IR en minder GvHD en
afstoting.

Het doel van dit onderzoek is het onderzoeken van de effecten van een
geïndividualiseerd doseerregime voor Thymoglobuline op immuunherstel na HCT.
Hierbij worden de uitkomsten vergeleken met historische niet-geindividualiseerd
behandelde patiënten die Thymoglobuline kregen in een vaste dosis uitgedrukt in
mg/kg.

Interventionele, fase II, open-label klinische trial gebruik met historische
controles.

Patiënten ontvangen een geindividualiseerde dosis Thymoglobuline volgens een op PK/PD gebaseerd doseerregime. In de huidige behandelprotocollen krijgen patiënten Thymoglobuline in een vaste dosis van 10 mg/kg.

De risico's van dit onderzoek kunnen ontstaan door een te lage of te hoge
Thymoglobuline blootstelling. Dit kan bijdragen aan een hogere incidentie van
HCT-gerelateerde complicaties zoals acute en chronische GvHD en graft falen
(afstoten van donor), of vertraagde of afwezig immuunherstel. Mogelijke
voordelen zijn beter gecontroleerde Thymoglobuline serumspiegels met als gevolg
verbeterd immuunherstel en een gelijke of verminderde incidentie van GvHD en
graft falen. Wanneer complicaties optreden zullen deze behandeld worden volgens
de standaard richtlijnen voor GvHD en virale reactiviteit.

Bij kinderen wordt een sterk variërende farmacokinetiek geobserveerd, welke een
onvoorspelbaar effect tot gevolg heeft. Hierdoor is dit een populatie die veel
baat kan hebben bij een geïndividualiseerde dosis. De belasting voor de
patiënten in dit onderzoek bestaat uit bloedafnames uit een bestaande centrale
lijn (n=8, 3 ml per afname). De follow-up en bepalen van eindpunten wordt in
het kader van de standaardzorg verricht, waardoor er geen additionele belasting
door dit onderzoek is.