AMPLATZER* Amulet* Linker Hartoor Afsluitings (LHA) hulpmiddel
Gerandomiseerde Studie

Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende aanhoudende
hartritmestoornissen. Tijdens AF zijn er meerdere gelijktijdige contractie
golven, die in een chaotische wijze verspreid worden door beide atria. Deze
aritmie resulteert in een snelle, ongecoördineerde samentrekking van het hart
wat er voor zorgt dat er minder bloed door de atria gepompt wordt. Het verlies
van deze mechanische efficiëntie tijdens AF leidt inefficiënte samentrekking
van het linker atrium (LA). Stagnatie van de bloedstroom in de LA leidt tot
hypercoagulabiliteit en verhoogt het risico op trombusvorming in de LA of
linker atriale appendage (LAA). Ongeveer 90% van alle trombi bij personen met
niet-valvulaire AF (NVAF) in het LA, heeft zijn oorsprong in het linker
hartoor. De vorming van trombus, op zijn beurt stelt de patiënt bloot aan
trombo-embolische aandoeningen.
Echocardiografische risicofactoren voor LAA trombusvorming omvatten een
verminderde LAA stroomsnelheid en spontane echo contrast binnen het linker
atrium en linker hartoor. De normale stromingspatroon van het LAA is het
uitstromen van bloed uit het hartoor als vervolg op de atriale contractie met
een snelheid van meer dan 40 cm/s. Agmon et al. gevonden dat het relatieve
risico op ischemische beroerte 2,6 keer groter was bij patiënten met LAA
stroomsnelheden <20 c /s dan met hogere LAA snelheden.

Niet- valvulaire AF patiënten werden beoordeeld om het risico op beroerte vast
te stellen gebaseerd op de aanwezigheid van onafhankelijke risicofactoren. In
een studie van Gage et al. is gebleken dat de CHADS2 index een instrument is om
het risico op beroerte bij patiënten met AF te voorspellen. De CHADS2 score
kent één punt toe per aanwezigheid van; congestief hartfalen, hoge bloeddruk,
leeftijd hoger dan 75, diabetes mellitus en twee punten voor de geschiedenis
van een beroerte of transient ischemic attack (TIA). De studie vond dat AF
patiënten die niet behandeld werden met anti-trombotische middelen een
jaarlijks verhoogd risico van 1,5% tot 18,2% op een beroerte hebben wanneer de
CHADS2 scores verhoogd is van 1 naar 6.

Een studie van Go et al. heeft de uitkomst data beoordeeld van 11.526
patiënten in een grote eerste lijn en bevestigde dat trombo-embolische risico
geleidelijk stijgt met de CHADS2 score. De studie merkte ook op dat orale
antistolling met warfarine het risico op een beroerte vermindert bij de meeste
patiënten met uitzondering van die op laagste risico (CHADS2 score van nul) en
het hoogste risico (CHADS2> 5) op een beroerte. De meest recent ontwikkelde
CHA2DS2-Vasc risicobeoordeling, die echt laag risico patiënten identificeert,
kent twee punten toe aan de leeftijd >= 75 jaar en eerdere beroerte, TIA of
trombo-embolie en een punt elk voor congestief hartfalen of linker ventrikel
dysfunctie, hypertensie, diabetes, vasculaire ziekte, leeftijd tussen 65 en 74
jaar en vrouwelijk geslacht. Een recente validatie van deze risico's in meer
dan 90.000 patiënten zonder orale anticoagulantia (OAC) maar op aspirine toonde
jaarlijkse ischemische beroerte percentages aan, variërend van 0,6% in
CHA2DS2-Vasc = 1, tot 4,8% in CHA2DS2-Vasc = 4, en meer dan 12 % voor
CHA2DS2-Vasc = 9.

In een meta-analyse door Andersen et al., werd Warfarine superieur bevonden aan
aspirine en placebo in het verlagen van het risico op systemische embolie bij
patiënten met NVAF. Hart et al. meldt dat een aangepaste dosis warfarine
beroerte met 64% (6 studies)vermindert en trombocytenaggregatieremmers
verminderen het risico op een beroerte met 22%. De studie vermeldt ook dat het
risico van intracraniële bloedingen met aangepaste dosis warfarine werd
verdubbeld vergeleken met aspirine.

Onlangs zijn nieuwe geneesmiddelen (bekend als nieuwe orale anticoagulantia, of
NOAC) ontwikkeld met minder voeding - en farmacologische interacties dan
warfarine en er is geen INR controle vereist. Belangrijke studies zoals RE-LY
en ROCKET AF toonden aan dat dabigatran en rivaroxiban niet-inferieur aan
warfarine in de preventie van een beroerte of systemische embolie. Uit de
ARISTOTELES studie is gebleken apixaban superieur is aan warfarine in het
voorkomen van een beroerte of systemische embolie, het veroorzaakt minder
bloeden, en resulteerde in een lagere mortaliteit bij patiënten met
atriumfibrilleren. Uit de ENGAGE AF-TIMI studie is gebleken dat een dagelijkse
dosis EDOXABAN non-inferieur is aan warfarine met betrekking tot het voorkomen
van een beroerte of systemische embolie en wordt geassocieerd met significant
lagere bloedingspercentages en percentage dood door cardiovasculaire oorzaken.
Een aantal kenmerken die het risico op een beroerte van een patiënt verhogen,
verhogen ook het risico van de patiënt voor bloeden en dus is er een
alternatief nodig voor warfarine en NOACs

Linker hartoor occlusie (LAAO) wordt beschouwd als een levensvatbaar
alternatief voor orale anticoagulantia (OAC) therapie voor preventie van een
beroerte bij patiënten met NVAF. Gepubliceerd bewijs voor LAAO wordt voor een
groot deel geleverd in de grote gerandomiseerde gecontroleerde studies PROTECT
AF en PREVAIL. De vijf jaars resultaten van de PROTECT AF toonde superioriteit
van het WATCHMANTM hulpmiddel aan in mortaliteit en beroerte in vergelijking
met een optimale medische behandeling met warfarine.

Deze klinische studie zal de Amulet hulpmiddel bestuderen. Dit is het tweede
generatie LAA sluitings hulpmiddel van St. Jude Medical.

In een vergelijkende studie tussen de ACP en het WATCHMAN hulpmiddel (40
patiënten elk),vond Chun et al. dat de apparaten op dezelfde manier presteren.
De snelheid van succesvolle implantatie met de ACP apparaat is groter dan met
WATCHMAN (100% versus 95%), hoewel het verschil niet statistisch significant
is. TEE bij follow-up toonde een significant hogere incidentie van residuele
inrichting stroming (jet> 5 mm) bij het WATCHMAN hulpmiddel ten opzichte van de
ACP apparaat, hoewel dit niet was geassocieerd met een verhoogde incidentie van
trombo-embolische gebeurtenissen. Deze bevinding is consistent met andere
rapporten over de ACP apparaat.


De Amulet apparaat is een tweede generatie van ons ACP hulpmiddel. Eerdere
ervaringen met de Amulet apparaat zijn reeds gepubliceerd. Freixa et al. meld
succesvolle implantaties van het Amulet apparaat in 24 van de 25 patiënten. De
patiënten waarbij een succesvolle implantatie was uitgevoerd hadden een
wisselende LAA anatomie. De ene onsuccesvolle procedure was bij een patiënt met
een kleine en korte LAA bestaande uit 2 lobben. Tijdens de procedure zijn er
geen device-embolisaties, beroerte of pericardeffusie opgetreden. Tijdens de
2-3 maanden follow-up (21 patiënten) is er geen beroerte, perifere embolie of
bloeden opgetreden en TEE toonde ook geen residuele lek> 3 mm aan in deze
patiënten. Lam et al. heeft 17 patiënten succesvol geïmplanteerd met Amulet. Er
was één-procedure gerelateerde pericard effusie die succesvol opgelost is
d.m.v. pericardiocentese. Alle patiënten werden gevolgd tot 90 dagen. De
auteurs concludeerden dat de implantatie van het Amulet-hulpmiddel gekoppeld
kan worden aan een hoog slagingspercentage en een goed korte-termijn resultaat.
Een vergelijkende studie Gloekler et al. werd uitgevoerd met 50 ACP en 50
Amulet hulpmiddelen. Deze studie toonde aan dat de hulpmiddelen op dezelfde
manier presteren met betrekking tot veiligheid (gecombineerde safety eindpunt
van chirurgische bail-out, beroerte, harttamponade en peri-procedurele dood: 6%
voor ACP vs 8% voor Amulet). Het procedurele succes was hoog voor beide
apparaten (respectievelijk 94% en 98% voor ACP en Amulet).

Concluderend hebben percutane LAAO hulpmiddelen zich ontwikkeld tot een
haalbaar alternatief voor het verlagen van beroerten bij AF patiënten die
hierop een verhoogd risico hebben, en eerdere ervaring toont aan dat het Amulet
hulpmiddel veilig kan worden geïmplanteerd met goede procedure uitkomsten.

Deze studie is bedoeld om de veiligheid en effectiviteit van St. Jude Medical
AMPLATZERTM hulpmiddel (Amulet) te evalueren bij patiënten met niet-valvulaire
boezemfibrilleren met een verhoogd risico op een beroerte en systemische
embolie. Deze studie zal wereldwijd in het kader van een Investigational Device
Exemption (IDE) worden uitgevoerd en is bedoeld om de markt-goedkeuring van het
Amulet hulpmiddel in de Verenigde Staten en andere landen te ondersteunen. De
studie wordt gesponsord door St. Jude Medical.

Het doel van de studie is het aantonen dat de veiligheid en effectiviteit van
het Amulet hulpmiddel niet inferieur zijn aan het Boston Scientific LAAC
hulpmiddel WATCHMANTM (Controle) bij patiënten met niet-valvulaire
atriumfibrillatie.

De Amulet IDE trial is een prospectieve, gerandomiseerde, multi-center actieve
controle wereldwijd studie. Patiënten worden gerandomiseerd in een 1: 1
verhouding tussen de Amulet LAA sluitings hulpmiddel (behandeling) of Boston
Scientific LAA sluitings hulpmiddel (Control).

Het gerandomiseerde studie ontwerp is ontwikkeld om op een adequate manier de
veiligheid en effectiviteit van het Amulet hulpmiddel aan te tonen. Patiënten
die voldoen aan de in/exclusie criteria mogen deelnemen aan de studie.
Er bestaat geen eerdere prospectieve, gerandomiseerde, device-to-device
vergelijkende studie om LAA sluiting te evalueren. Het is dus niet te
verwachten dat de resultaten van dit onderzoek bestaande kennis of gegevens zal
dupliceren.

Zodra er is bepaald dat een patiënt voldoet aan alle in- en exclusiecriteria, wordt de patiënt 1:1 gerandomiseerd naar de Amulet arm of Controle (Watchman) arm van het onderzoek. Getrainde SJM vertegenwoordigers zullen aanwezig zijn tijdens de Amulet implantatie procedure. Vertegenwoordigers van Boston Scientific kunnen mogelijk aanwezig zijn tijdens de implantatie procedure van het controle hulpmiddel. Onderzoekspersoneel dient contact op te nemen met SJM om de procedure van het implantaat te plannen. De gebruiksaanwijzing dient geraadpleegd te worden voor de aanbevolen grootte, de aflevering in het hartoor en de implantatie van het Amulet of Watchman hulpmiddel. • Implantatie procedure mag niet later worden uitgevoerd dan 14 dagen na de datum van randomisatie • procedure zal worden uitgevoerd onder begeleiding van TEE en angiografie

De mogelijke voordelen van deelname aan deze klinische studie is de
nauwlettende opvolging van de patiënt door hun behandelend artsen.

De patienten zullen 1 maal vaker een TEE onderzoek moeten ondergaan en zullen
meer ziekenhuis controles krijgen. Het belang van dit onderzoek weegt op tegen
het risico van een extra TEE onderzoek en de belasting van extra controles. Zie
vraag E9/E9a.

Verwachte bijwerkingen (AE's) gerelateerd aan studie deelname en implantatie
van het device zijn vergelijkbaar met die van andere cardiale katheterisatie
procedures. Er zijn andere mogelijke risico's verbonden aan het gebruik van de
benodigde medicamenten en testen voor de studie, maar deze zijn niet anders dan
de risico*s wanneer deze buiten de studie worden voorgeschreven / uitgevoerd.

Dit onderzoek vereist goedkeuring van de FDA en METC, goedkeuring per land en
deelnemend centrum, opgeleide artsen die gespecialiseerd zijn in
hartkatheterisatie procedures, en heeft een Data and Safety Monitoring Board
(DSMB) als een onafhankelijke commissie van toezicht om de potentiële risico's
voor de proefpersonen tot een minimum te beperken. Proefpersonen (preoperatief
en postoperatief) vallen onder de verantwoordelijkheid van een
multidisciplinair team van medische professionals en procedures zullen worden
uitgevoerd in een ziekenhuis met een gevestigd structurele hart-en vaatziekten
en/of elektrofysiologie programma.