Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid te beoordelen van cannabidiol (GWP42003-P, CBD) als aanvullende behandeling bij patiënten met tubereuze sclerose complex bij wie de behandeling voor aanvallen ontoereikend is.

Epileptische aanvallen zijn de meest voorkomende klinische verschijnselen bij
TSC en komen bij meer dan 70% van de patiënten voor. De aanvallen beginnen vaak
in het eerste levensjaar van ongeveer tweederde van TSC patiënten en komen in
de eerste 3 levensjaren voor bij 80% van de TSC-patiënten. Cognitieve
stoornissen (intelligentie / ontwikkelingsstoornissen quotiënt <70) wordt
waargenomen in ongeveer 60% van alle TSC patiënten met een geschiedenis van
epileptische aanvallen en in ongeveer driekwart van alle TSC patiënten met een
voorgeschiedenis van refractaire epilepsie. Vroege controle van de aanvallen is
daarom belangrijk bij het voorkomen van verdere epileptische encefalopathie en
het verminderen van de daarmee samenhangende cognitieve en neuro psychische
gevolgen.
De farmacologische therapieën beschikbaar voor TSC-geassocieerde epilepsie
hebben vaak ernstige bijwerkingen en een significant aantal patiënten
(37-63%)wordt immuun voor behandeling. Bijgevolg is er een duidelijke behoefte
aan nieuwe, werkzame farmaceutische behandelingen voor refractaire epilepsie.
Gezien de beperkingen van de huidige synthetische AEDs, wordt gesuggereerd dat
CBD moet worden getest op anti-convulsieve werkzaamheid in gerandomiseerde
gecontroleerde klinische studies, vooral in infantiele epileptische syndromen.

Primaire doelstellingen:

Geblindeerde fase:
Het evalueren van de werkzaamheid van GWP42003-P als aanvullende behandeling
bij het verminderen van het aantal aanvallen in vergelijking met placebo, bij
patiënten met TSC.

Open-label verlenging:
Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid op de lange termijn van
GWP42003 P als aanvullende behandeling bij kinderen en volwassenen met TSC bij
wie de behandeling voor aanvallen ontoereikend is, aan de hand van het
bijwerkingenprofiel.


Secundaire doelstellingen:
Geblindeerde fase:
• Het evalueren van het effect van GWP42003-P in vergelijking met placebo op
anti-epileptische maatregelen.
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van GWP42003-P in
vergelijking met placebo.

Open-label verlenging:
• Het evalueren van de langetermijneffecten van GWP42003-P als aanvullende
behandeling op anti-epileptische maatregelen.
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van GWP42003-P op de
lange termijn.

Dit onderzoek in meerdere centra bestaat uit een gerandomiseerde,
placebogecontroleerde, dubbelblinde fase gevolgd door een open label
verlengingsfase (OLE, open label extension).

Geblindeerde fase:
De geblindeerde fase van het onderzoek is een 2:2:1:1 gerandomiseerde,
dubbelblinde, 16 weken durende vergelijking met parallelgroepen van twee doses
van GWP42003-P versus placebo. Patiënten doorlopen een screeningsperiode van 1
week en een baselineperiode van 4 weken voordat ze worden gerandomiseerd naar
het ontvangen van 25 mg/kg/dag GWP42003-P, 50 mg/kg/dag GWP42003-P of placebo.

Na afronding van de geblindeerde fase wordt de patiënten de mogelijkheid
geboden om GWP42003-P te blijven ontvangen in een OLE.

Open-label verlenging:
De OLE bestaat uit een titratieperiode van 3 weken, gevolgd door een
onderhoudsperiode en een ontwenningsperiode van 10 dagen. De OLE-periode duurt
maximaal 1 jaar.

Geblindeerde fase: De 210 patiënten worden willekeurig toegewezen in een verhouding van 2:2:1:1 (25 mg/kg/dag GWP42003-P, 50 mg/kg/dag en placebo, 70 patiënten per groep). Patiënten in de placebogroep zullen worden opgesplitst in twee cohorten (35 patiënten die doseringsvolumes van 25 mg/kg/dag ontvangen en 35 die doseringsvolumes van 50 mg/kg/dag ontvangen), maar men gaat ervan uit dat deze twee cohorten kunnen worden samengevoegd voor de werkzaamheidsanalyses. Patiënten die niet meedoen aan de OLE of die zich voortijdig terugtrekken, titreren de dosis gedurende een periode van 10 dagen omlaag. Patiënten die besluiten om deel te nemen aan de open-label verlenging gaan verder met de overgang naar de open-label verlenging. Overgang naar open-label verlenging: Deze dubbelblinde overgangsfase duurt twee weken. Het onderzoeksmiddel voor de OLE wordt omhoog getitreerd naar 25 mg/kg/dag terwijl het geblindeerde onderzoeksmiddel gelijktijdig wordt afgebouwd naar nul. Alle patiënten zullen de overgang doorlopen en aan de OLE beginnen met 25 mg/kg/dag GWP42003-P. Open-label verlenging: De patiënten kunnen het onderzoeksmiddel omhoog titreren tot de doeldosis van 50 mg/kg/dag. De patiënten zullen deze dosis vervolgens behouden tot het bezoek voor het einde van de behandeling, met de optie om de dosis te verhogen of te verlagen, indien de onderzoeker van mening is dat dit nodig is, tot maximaal 50 mg/kg/dag.

De volgende bijwerkingen kwamen voor bij patiënten (voornamelijk kinderen met
epilepsie) die CBD-drank gebruikten in ongecontroleerde onderzoeken. Van al
deze bijwerkingen werd aangenomen dat ze door het onderzoeksgeneesmiddel werden
veroorzaakt.
Zeer vaak voorkomende bijwerkingen (bij meer dan 10% van de patiënten) waren:
diarree, vermoeidheid of slaperigheid en minder eten dan gewoonlijk.
Andere vaak voorkomende bijwerkingen (bij 1 tot 10% van de patiënten die
CBD-drank gebruikten in ongecontroleerde onderzoeken):
• Meer eten dan gewoonlijk, gewichtstoename of -verlies
• Zich lusteloos voelen
• Moeite met coördinatie, beweging of lopen
• Grotere hoeveelheden geneesmiddelen in het lichaam dan gewoonlijk
• Stuiptrekkingen (toevallen/aanvallen)
Er zijn veranderingen in leverfunctiebloedtests en uitslag gemeld bij
patiënten.