Fase II onderzoek van Pembrolizumab bij lymfoom van de hersenen (primair centraal zenuwstelsel lymfoom) teruggekeerd na eerdere behandeling

Primair centraal zenuwstelsel lymfoom is een non-Hodgkin lymfoom, doorgaans van
het diffuus grootcellige type, dat zich uitsluitend in het zenuwstelsel
bevindt. Standaardbehandeling bestaat uit op hoge dosis methotrexaat (MTX)
gebaseerde chemotherapie al dan niet gevolgd door consolidatiebehandeling met
bestraling of autologe stamceltransplantatie. De mediane overleving na
behandeling is ongeveer 3 jaar; na recidief is geen standaardbehandeling
beschikbaar en nieuwe behandelingen, bij voorkeur gestoeld op biologische
inzichten, zijn dringend gewenst om de prognose van patienten te verbeteren.
De programmed death receptor -1 (PD-1) is een transmembraaneiwit dat de
immuunrespons dempt. Het wordt gevonden op geactiveerde T cellen en Bcellen en
sommige tumorcellen. PCNSL wordt doorgaans uitgebreid geinfiltreerd met tumor
infiltrerende lymfocyten (TILs). Zowel bij deze TILs alsook bij de tumurcellen
zelf is expressie gevonden van PD-1 of de ligand van PD-1. Pembroloumab
blokkeert PD-1. Blokkade van PD-1 of diens ligand zou antitumor immuunrespons
kunnen activeren, zoals dato ok het geval is bij het gemetastaseerd melanoom.

Primaire doelen:
- evaluatie van het respons percentage rate (CR/PR) bij patienten behandeld met
pembrolizumab voor recidief PCNSL na op hoge dosis MTX gebaseerde initiele
behandeling
-evaluatie van de veiligheid van pembrolizumab bij patienten met recidief PCNSL
Secundaire doelen:
- Beschrijving van de beste respons bij patienten behandeld met pembrolizumab
voor recidief PCNSL na op hoge dosis MTX gebaseerde initiele behandeling
- Beschrijving van de individuele duur van de respons
- Evaluatie van de mediane progressie-vrije overleving bij deze
patientenpopulatie
- Evaluatie van de mediane overleving bij deze patientenpopulatie
Explorerende doelen
- evaluatie van PD-L1 als voorspellende marker voor respons op pembrolizumab
hiertoe wordt PD-L1 expressie in tumorweefsel en TILs onderzocht in
tumorweefsel verkregen bij biopsie van de initiele tumor of het recidief
- Onderzoeken van neuroradiologische patronen van respons

Prospectieve, een-armige fase II studie

- CR/PR percentage na behandeling gemeten op MRI volgens gemodificeerde criteria van de internationale Primair CZS Lymfoom studieGroep (IPCG) - Bijwerkingen volgens CTC criteria

Voor inclusie in de studie moet standaard bloedonderzoek plaatsvinden inclusief
testen voor leverontsteking (Hepatitis B en C) en HIV, alsmede een ECG, tumor
evaluatie middels MRI van de hersenen, en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd
een zwangerschapstest. Patienten moeten onderzocht worden door de neuroloog en
een oogarts. Dit omvat geen significant risico. De behandeling met
pembrolizumab bestaat uit een ca 30 minuten lopend infuus en vindt poliklinisch
plaats. Pembrolizumab wordt doorgaans goed verdragen met hoofdzakelijk
behandelbare en reversibele bijwerkingen zoals vermoeidheid, jeuk, huiduitslag,
veel of vaak ontlasting hebben, diarree, misselijkheid. Incidenteel komen
daarnaast autoimmuunziekten voor zoals ontsteking van de nieren, longen
,schildklier, of pijnappelklier. Deze aandoeningen zijn gevolg van de werking
van pembrolizumab (versterking van het afweersysteem) en zijn zeldzaam (minder
dan 2/100) maar kunnen ernstig zijn.
Pembrolizumab wordt elke 3 weken toegediend zo lang het verdragen wordt en er
geen tumor progressie optreedt. Voorafgaand aan elke kuur vindt standaard
laboratoriumonderzoek en lichamelijk onderzoek plaats. Daarnaast wordt elke 8
weken een MRI-scan verricht, en wordt elke 3 weken een zwangerschapstest gedaan
bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.