Een fase 3, multicentrisch, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek om de veiligheid en doeltreffendheid van orale azacitidine plus de beste ondersteunende zorg te vergelijken met placebo plus de beste ondersteunende zorg bij proefpersonen met van rode bloedceltransfusies afhankelijke anemie en trombocytopenie die te wijten is aan myelodysplastische syndromen van laag of gemiddeld risico (IPSS).

1. Leeftijd >= 18 jaar op het tijdstip van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
2. Een gedocumenteerde diagnose van MDS volgens de WHO 2008 classificatie
3. Afhankelijk van RBC-transfusies, gedefinieerd als:
• Gemiddelde benodigde transfusie van >= 2 eenheden RBC's per 28 dagen bevestigd voor ten minste 56 dagen onmiddellijk voorafgaand aan randomisatie (houd er rekening mee dat de periode van de transfusie
geschiedenis overlapt met de screening fase)
- De hemoglobinespiegel op het moment van of in de 7 dagen voor toediening van een RBC-transfusie moet <= 10,0 g/dl zijn geweest opdat de transfusie zou meetellen voor van RBC-transfusie afhankelijke status. Rode bloedceltransfusies toegediend terwijl de Hb-waarden > 10,0 g/dl waren en/of RBC-transfusies die werden toegediend voor een electieve operatie, komen niet in aanmerking als noodzakelijke transfusie voor het aantonen van RBC-transfusie-afhankelijke status
• Geen opeenvolgende 28 dagen zonder RBC-transfusies in de 56 dagen onmiddellijk voorafgaand aan de randomisatie
4. Trombocytopenie gedefinieerd als twee bloedplaatjesspiegels van <= 75 x 109/L en met een periode van >= 21 dagen tussen beide. De tweede bloedplaatjesspiegel ter bevestiging moet verkregen worden <= 14 dagen vóór randomisatie (geanalyseerd door centraal laboratorium).
. Ten minste één bloedplaatjes moet centraal worden geanalyseerd binnen de 56 dagen screening periode met de resultaten van <= 75 x 109 / l; de tweede bloedplaatjes
telling kan centraal of lokaal worden geanalyseerd, met resultaten die ook <=75 x 109 / l.
. Voorafgaande gedocumenteerde medische voorgeschiedenis van trombocytopenie kan worden gebruikt om in aanmerking te komen voor de studie als ten minste één historische bloedplaatjes telling van <= 75 x109 / l werd verkregen binnen 56 dagen na randomisatie en >= 21 dagen
afgezien van het centraal geanalyseerd aantal bloedplaatjes.
• Als er in de tussenperiode van >= 21 dagen bijkomende bloedplaatjesspiegels werden gemeten, dan moeten die ook <= 75 x 109/L zijn. Een bloedplaatjesspiegel van > 75 x 109/L in de tussenperiode is aanvaardbaar als die rechtstreeks verband houdt met een bloedplaatjestransfusie die werd toegediend binnen de 7 dagen voorafgaand aan de bloedplaatjestelling
5. ECOG-performancestatus van 0, 1 of 2
6. Vrouwen die zwanger kunnen worden kunnen deelnemen mits ze aan de volgende voorwaarden voldoen:
• Akkoord gaan om tijdens het onderzoek en tot 3 maand na de laatste dosis onderzoeksmedicatie ten minste twee doeltreffende anticonceptiemiddelen te gebruiken (orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptie; afbinding van beide eileiders; intra-uterien middel; barrièremiddel met zaaddodend middel; of partner met vasectomie); en
• Een negatieve zwangerschapstest op serum of urine bij de screening; en
• Een negatieve zwangerschapstest op serum of urine (beslist door de onderzoeker; gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml) binnen de 72 uur voor aanvang van de onderzoeksbehandeling van de behandelingsfase (de zwangerschapstest op serum van de screening kan ook gebruikt worden als de test voor het begin van de behandelingsfase als die binnen de 72 uur is uitgevoerd).
7. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden moeten akkoord gaan om tijdens het onderzoek ten minste twee door een arts goedgekeurde anticonceptiemiddelen te gebruiken en mogen geen kinderen verwekken tijdens het onderzoek en tot 3 maand na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel

1. MDS van de hogere 2 risicogroepen volgens IPSS (int-2 of hoog risico) (bijlage B)
2. Secundaire MDS, d.w.z. MDS waarvan bekend is dat ze het gevolg is van chemisch letsel of behandeling met chemotherapie en/of stralingstherapie voor andere ziekten, tenzij patient de laatste dosering van eerdere antineoplastische therapie >= 24 weken voor randomisatie heeft ontvangen
3. Hypoplastische MDS of een ander subtype die in aanmerking komt voor behandeling met immunotherapie, tenzij de patient de laatste dosering van eerdere chemo- of immuunotheraphie >= 24 weken voor randomisatie heeft ontvangen
4. CMML, atypische chronische myeloïde leukemie (CML) en niet classificeerbare myeloproliferatieve aandoening (MPD)
5. Eerdere behandeling met één van de volgende:
• Azacitidine (alle formuleringen), decitabine of andere hypomethylerende agentia
• Lenalidomide tenzij de patient de laatste dosering >= 8 weken voor randomisatie heeft ontvangen
6. Eerdere allogene of autologe stamceltransplantatie
7. Voorgeschiedenis van inflammatoire darmziekte (bv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), coeliakie (d.w.z. inheemse spruw), eerdere gastrectomie of verwijdering van bovenste deel van de darm, of andere gastro-intestinale aandoeningen of afwijkingen die een obstakel zouden vormen voor de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van het onderzoeksmiddel en/of de proefpersoon zouden blootstellen aan een verhoogd risico op gastro-intestinale toxiciteit
8. Trombocytopenie secundair aan andere mogelijke oorzaken, waaronder medicatie, congenitale afwijking(en), immuunstoornis(sen) (bv. idiopathische trombocytopenische purpura [ITP]), of microvasculaire afwijking(en) (bv. gedissemineerde intravasculaire stolling, hemolytisch uremisch syndroom, trombotische trombocytopenische purpura)
9. Gebruik van één van de volgende middelen in de 28 dagen voorafgaand aan randomisatie:
• cytotoxische, chemotherapeutische, doelgerichte of experimentele agentia/behandelingen
• trombopoëse-stimulerende agentia (TSA's, bv. romiplostime, eltrombopag, interleukine-11)
• ESA's en andere RBC hematopoïetische groeifactoren (bv. interleukine-3)
• hydroxyurea
10. actieve bijwerkingen van een voorgaande behandeling, ongeacht de tijdsduur
11. gelijktijdig gebruik van één van volgende:
• ijzerchelatietherapie, tenzij voor proefpersonen die al ten minste 8 weken (56 dagen) lang voor de randomisatie een stabiele dosis krijgen
• corticosteroïde, tenzij voor proefpersonen die >= 1 week vóór de randomisatie voor een andere aandoening dan MDS een stabiele dosis of afnemende dosis gebruiken
12. voorgeschiedenis van andere maligniteiten dan MDS, tenzij de proefpersoon al >= 3 jaar de ziekte niet meer heeft. Proefpersonen met de volgende geschiedenis/gelijktijdige aandoeningen worden wel toegelaten:
• Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid
• Carcinoom in situ van de baarmoederhals
• Carcinoom in situ van de borst
• Incidentele histologische vaststelling van prostaatkanker (T1a of T1b a.d.h.v. de TNM-stadiëring voor tumor, lymfeklieren en metastasen)
13. Belangrijke actieve hartaandoening in de voorgaande 6 maand, inclusief:
• NYHA (New York Heart Association) klasse IV congestief hartfalen
• Instabiele angina of angina die een chirurgische of medische ingreep vereist; en/of
• Myocardinfarct
14. Ongecontroleerde systemische fungus, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als voortdurende tekenen/symptomen van de infectie zonder beterschap ondanks gepaste antibiotica, antivirale behandeling en/of andere behandeling)
15. Vastgestelde infectie met humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of hepatitis C (HCV), of bewijs van een actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV)
16. Afwijkende stollingsparameters (PT > 15 seconden, PTT > 40 seconden, en/of INR > 1,5). Na overleg met de medische monitor, is een hoger dan normale bereik niveaus aanvaardbaar als de patient wordt behandeld met een stabiele dosis antistollingsmiddelen voor profylaxis trombotische(dwz met atriumfibrilleren, eerdere trombo-embolische gebeurtenis, mechanischehartklepvervanging of aanwezigheid van lupus of antifosfolipidenantistoffen). De beslissing om dergelijke patiënten te includeren is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker.
17. Eén van volgende afwijkende laboratoriumwaarden:
• Serum AST/SGOT of ALT/SGPT > 2,5 x bovengrens van normaal (ULN) tenzij deze abnormale leverfunctie test (s) kan worden toegeschreven aan ijzer
overbelasting zoals aangetoond door een serum transferrine verzadiging van> 65% en een serumferritine van> 1000 ug / L
• Serumbilirubine > 1,5 x ULN Hogere waarden zijn aanvaardbaar wanneer die toe te schrijven zijn aan actieve afbraak van RBC precursors in het beenmerg (d.w.z. falende erytropoëse) of in aanwezigheid van het bekende Gilbert syndroom. Proefpersonen worden uitgesloten als er bewijs is van autoimmuun hemolytische anemie die zich manifesteert als een bijgestelde reticulocytentelling van > 2% met een positieve Coombs test of meer dan 50% indirect bilirubine
• Serumcreatinine > 2,5 x ULN
18. Bekende klinisch significante anemie door tekort aan ijzer, vitamine B12 of foliumzuur; of autoimmuun- of erfelijke hemolytische anemie, of gastro-intestinale bloeding. IJzertekort zou vastgesteld worden met een ijzertest op beenmergaspiraat, transferrineverzadiging (ijzer/totale ijzerbindingscapaciteit [Fe/TIJBC] <= 20%), of serumferritine <= 15 ng/ml
19. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor azacitidine of mannitol
20. Zwangere of borstvoeding gevende vrouwen