Pre-operatieve administratie van anti-EGFR monoklonale antistoffen (cetuximab) voor het verwijderen van circulerende tumorcellen bij patiënten die een curatieve behandeling ondergaan voor colorectale levermetastases

Een van de meest voorkomende complicaties van het colorectaal carcinoom is het
krijgen van uitzaaiingen, wat resulteert in een hoge morbiditeit en
mortaliteit. Eerder hebben wij aangetoond dat abdominale chirurgie (wat
noodzakelijk is om de primaire tumor en/of levermetastasen te verwijderen), het
risico op het krijgen van levermetastasen sterk verhoogd. Dit komt doordat de
operatie een systemische ontstekingsreactie uitlokt welke vasculaire
veranderingen in de lever teweegbrengt waardoor circulerende tumorcellen (CTCs)
gemakkelijk kunnen aanhechten in de lever en uitgroeien tot metastasen. CTCs
zijn in de overgrote meerderheid van de patiënten met colorectaal carcinoom en
patiënten met colorectale levermetastasen aanwezig en de aanwezigheid van deze
CTCs in zowel patiënten met alleen de primaire tumor in situ als patiënten met
levermetastasen is gecorreleerd met een slechtere overleving. Wij denken dus
dat zowel bij patiënten met een primair coloncarcinoom als bij patiënten met
levermetastasen resectie van de tumor (operatie) resulteert in implantatie en
metastasering van CTCs. Wij hebben recent aangetoond in diverse experimentele
modellen dat pre-operatieve toediening van anti-tumor antilichamen (mAb) de
verhoogde kans op metastasering na chirurgie kan tegengaan. Hierin speelt
antilichaam afhankelijke fagocytose door Kupffer cellen een belangrijke rol. Om
deze reden willen wij patiënten die een curatieve behandeling van colorectale
levermetastasen ondergaan pre-operatief behandelen met tumor specifieke mAbs
(cetuximab, een anti-EGFR mAb). EGFR wordt door ongeveer 80% van de colorectale
tumoren tot expressie gebracht. Wij veronderstellen dat pre-operatieve
antilichaam therapie met cetuximab resulteert in een afname van CTCs, wat
uiteindelijk leidt tot een verlaagd risico voor het ontstaan en recidiveren van
levermetastasen.

Het hoofddoel van deze studie is te bepalen of een eenmalige neo-adjuvante gift
cetuximab (gegeven 48 uur voor de operatie) in patiënten die een curatieve
lokale behandeling van levermetastasen ondergaan resulteert in een afname van
CTCs. Daarnaast onderzoeken wij de minimaal effectieve dosis van cetuximab en
zullen wij onderzoeken of het plasma van patiënten die het antilichaam hebben
gekregen groei inhibitie van tumor cellen veroorzaakt en in staat is
antilichaam afhankelijke fagocytose te induceren. Het expressieniveau van EGFR
op CTCs, het immuun profiel, RAS mutatie status en ziekte vrije overleving
zullen tevens worden onderzocht. Indien wij in deze studie kunnen aantonen dat
een eenmalige gift cetuximab inderdaad de hoeveelheid CTCs kan reduceren, zal
een grotere vervolgstudie worden opgezet. In deze vervolgstudie zullen wij
onderzoeken of een eenmalige pre-operatieve gift cetuximab in patiënten die
resectie van het primaire coloncarcinoom ondergaan leidt tot een verhoogde
(disease-free) survival.

Wij zullen een *dose-finding* studie uitvoeren om de laagste effectieve dosis
cetuximab te bepalen welke circulerende tumorcellen uit de circulatie kan
verminderen c.q. verwijderen. Deze studie zal gebruik maken van patiënten die
een curatieve behandeling van colorectaal metastasen ondergaan. De inclusie van
patiënten in deze dose-finding studie zal volgens een vastgesteld patroon
verlopen. Allereerst worden 4 patiënten in de controlegroep geïncludeerd,
Hierna volgen 4 patiënten uit de groep met de laagste dosis cetuximab.
(50mg/m2) Hierna volgen weer 4 patiënten die in de controlegroep worden
geïncludeerd. De controlegroep is nu afgerond. Indien er bij 3 of meer van de
patiënten uit de groep met de laagste dosis cetuximab een 3-voudige reductie
gemeten is worden er vervolgens nog 4 patiënten met dezelfde dosis cetuximab
geïncludeerd. Indien er in de eerste 4 patiënten met de laagste dosis cetuximab
bij minder dan 3 patient een 3-voudige reductie van het aantal circulerende
tumorcellen wordt waargenomen dan worden 4 patiënten met de volgende dosis
cetuximab geïncludeerd (100mg/m2). Indien dit laatste het geval is en er is bij
3 of meer van de 4 patiënten uit de betreffende groep een 3-voudige reductie
meetbaar, dan worden de volgende 4 patiënten in dezelfde groep geïncludeerd
(100mg/m2). Is er in minder dan 3 patiënten een effect dan gaat de studie
verder met 4 patiënten in de volgende dosis (en zo verder tot de hoogste
concentratie is bereikt). Indien er 8 patiënten met dezelfde dosis zijn
behandeld en er bij 6 of meer van de 8 een 3-voudige reductie gemeten is
spreken we van een significant effect. Indien er bij minder dan 6 patiënten een
3-voudige reductie gemeten is, is er sprake van een niet significant effect en
zal de studie worden voortgezet met de volgende dosis cetuximab zoals hierboven
beschreven. Indien er sprake is van een significant effect (een 3-voudige
reductie in 6 of meer van de 8 patiënten behandeld met een specifieke dosis
cetuximab) dan worden er ook 8 patiënten met de opvolgende dosis cetuximab
onderzocht. Dit laatste doen wij om het maximale effect van cetuximab met
betrekking tot het verwijderen van circulerende tumorcellen te bepalen. Indien
er geen verschil aanwezig is tussen de 2 groepen van 8 patiënten (bijvoorbeeld
een groep behandeld met 50mg/m2 en een groep met 100mg/m2) zal de studie worden
beëindigd. Indien de eradicatie van circulerende tumorcellen effectiever is
bij een hogere dosis cetuximab zal ook de volgende dosis worden onderzocht in 8
patiënten. De maximale dosis is 400 mg/m2. Ook indien er bij een bepaalde dosis
geen circulerende tumorcellen kunnen worden teruggevonden zal de studie worden
beëindigd. In sectie 4.4 is de onderzoeksopzet weergegeven in een grafiek.

Patiënten krijgen een eenmalige dosis cetuximab 48 uur voor de operatie. Dit gebeurt volgens een dosis escalatie model waarbij de laagste dosis 50mg/m2 is, de opvolgende doses zijn 100mg/m2, 200mg/m2, en 400mg/m2. De studie wordt gestaakt indien een maximaal effect is bereikt. (zie ook sectie 4.4 van het protocol).

Cetuximab wordt momenteel veel gebruikt in de kliniek voor zowel hoofd-hals
carcinomen als voor uitgezaaide colorectaalcarcinomen. Bij deze indicaties
wordt een oplaaddosis van 400 mg/m2 cetuximab gegeven en vervolgens een
onderhoudsdosering van 250 mg/m2 per week. Met dit schema zijn er met name
huidreacties als bijwerkingen, welke ongeveer in 80% van de patiënten
voorkomen. Daarnaast komen in minder dan 10% van de patiënten hypomagnesiemie
en infusie gerelateerde reacties voor, welke doorgaans mild verlopen. 1% van de
patiënten heeft ernstige infusie gerelateerde bijwerkingen. Verondersteld wordt
dat bijwerkingen van cetuximab in deze studie minder vaak en minder ernstig
zullen zijn omdat cetuximab slechts eenmalig wordt toegediend en bij de
meerderheid van de patiënten in een (veel) lagere dosis. Zoals eerder gezegd
gaan wij er van uit dat de eradicatie van CTCs uiteindelijk zal leiden tot een
verminderd risico op het ontwikkelen van metastasen, wat zal bijdragen aan een
sterk verminderde mortaliteit en morbiditeit.