TIBOHCA: een fase II studie om veiligheid, tolerabiliteit en farmacokinetiek te evalueren van 2-Iminobiotin (2-IB) na een hartstilstand buiten het ziekenhuis.

Na succesvolle cardiopulmonale reanimatie (CPR) buiten het ziekenhuis worden
patienten opgenomen op de Intensive Care Unit (ICU). De helft van deze
patienten komt alsnog te overlijden meestal ten gevolge van de ernstige
hersenschade. Deze hersenbeschadiging is ontstaan tijdens de hartstilstand en
de daaropvolgende reperfusie fase. Effectieve beschermende strategieën zouden
mogelijk de neurologische uitkomst van deze patiënten kunnen verbeteren. In
dierproeven (globale cerebrale ischemie door 4 vessel occlusie) is gebleken dat
2-iminobiotine (2-IB), een selectieve neuronale stikstofoxide synthase (NOS)
inhibitor, toegediend bij de reperfusie, de geheugenfunctie in ratten
verbeterd. Aangezien 2-IB in preklinische en klinische studies geen
veiligheidsproblemen heeft laten zien, kan dit medicijn een effectieve
strategie zijn voor het verminderen van neurologische schade na een
hartstilstand. Alvorens grote studies naar de werkzaamheid te doen, dient de
veiligheid, verdraagbaarheid en de farmacokinetiek van deze behandeling in een
verkennende fase II studie te worden vastgesteld.

Het primaire doel van deze studie is om de korte termijn veiligheid en
verdraagbaarheid en farmacokinetische eigenschappen van de 2-IB te evalueren
bij toediening aan volwassen patiënten na een reanimatie buiten het ziekenhuis.
Secundaire doelstellingen zijn de veiligheid en werkzaamheid te evalueren op 30
dagen na opname.

Een fase 2 open-label, dosis-escalatie interventie studie.

Het eerste cohort van acht patiënten zal 2-IB ontvangen in een dosis van 0,055 mg / kg / dosis om de 4 uur intraveneus, 6 maal (deel A). In deel B zal het tweede cohort van acht patiënten een dosis ontvangen gebaseerd op de nierfunctie, bepaald met de geschatte glomerulaire filtratie (eGFR). In beide groepen hebben zich geen veilheidsproblemen voorgedaan. In deel C van het onderzoek zal het derde cohort van acht patiënten behandeld worden met een op de nierfunctie gebaseerde, maar 3 maal verhoogde dosering, Daardoor wordt de veiligheid en farmacokinetiek optimaal onderzocht. De DSMB heeft goedkeuring gegeven om naar het volgende dosis niveau te gaan.

Het risico voor de patiënten in deze studie als matig. In preklinische studies
is geen toxiciteit aangetoond. Daarnaast zijn geen bijwerkingen gezien bij
toediening van 2-IB in een fase I-studie bij volwassenen en een fase II
veiligheidsstudie bij pasgeborenen met perinatale asfyxie.
Op basis van deze gegevens kan, aan de hand van de NFU indeling, het risico
worden aangemerkt als verwaarloosbaar. Aangezien de patiëntenpopulatie
kwetsbaar is, hebben we de risicoclassificatie verhoogd naar "matig".
De belasting van deelname aan de studie is voor de patiënt beperkt, aangezien
de meeste evaluaties die gedaan worden onderdeel zijn van de standaard
klinische zorg. Alle patiënten in de studie zullen 6 doses 2-IB ontvangen dat
wordt toegediend via een bestaande intraveneuze toegang (centrale lijn of
perifeer infuus). Extra bloedafnames voor farmocokinetiek onderzoek worden
afgenomen uit bestaande lijnen. Dertig dagen na opname wordt het cognitief
functioneren geëvalueerd.
De drie toegediende doseringen in deze studie zijn afgeleid van aangetoond
neuro-effectieve doses in diermodellen na hypoxisch-ischemische schade in zowel
pasgeboren en volwassen dieren. Om te onderzoeken of 2-IB ook een
neuroprotectief effect bij volwassen patiënten na een reanimatie heeft moeten
klinische studies worden uitgevoerd. Op dit moment is het onbekend of deze
doses ook een positief effect bij volwassen mensen na een reanimatie hebben.