Een fase 2, gerandomiseerd, dubbelblind, comparator-gecontroleerd multicenteronderzoek naar de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van intraveneus ulimoreline (LP101) bij patiënten met intolerantie voor enterale voeding

Ulimoreline is een een intraveneuze (IV) synthetische agonist van menselijk
ghreline receptor oorspronkelijk ontdekt en ontwikkeld door Tranzyme Pharma,
Inc., voor de behandeling van postoperatieve ileus (POI) en diabetische
gastroparese, twee hypomotiliteitskwalen van het maag (GI) stelsel. Ulimoreline
een klein macrocyclisch molecuul is een potente, selectieve agonist van de
gekloneerde humane groeihormoon secretagogue receptor (hGHS-R1a, ghreline
receptor). Het heeft een aangetoond prokinetische activiteit in diermodellen
van GI hypomotiliteit en anti-katabolische effecten in een muis xenograft model
van kanker cachexie. Door zijn dubbele prokinetische en anabole eigenschappen,
wordt ulimoreline nu ontwikkeld door Lyric Pharmaceuticals voor de behandeling
van sondevoeding intolerantie (EFI) bij ernstig zieke patiënten. Door het
verbeteren van zowel GI beweeglijkheid en het inperken van het verlies van
vetvrije massa (LBM), kan ulimoreline aanzienlijke invloed hebben op de
klinische resultaten van deze patiënten.

Ghreline is een 28-aminozuur peptide die werd geïdentificeerd als de
natuurlijke ligand voor de hGHS-R1a. Naast het stimuleren van groeihormoon (GH)
secretie, is ghreline een sterke stimulant van eetlust en gastro-intestinale
motiliteit [1, 2]. De prokinetische effecten van ghreline, waaronder stimulatie
van maaglediging, kunnen zowel directe effecten op ghreline receptoren en
up-regulatie van vagale tonus vertegenwoordigen. Mechanistische studies in
geïsoleerde weefsels geven aan dat ghreline de elektrische signalering in het
maagdarmkanaal via hGHS-R1a en vagale stimulatie stimuleert om darmmotiliteit
[3 4,5] promoten. Dit wordt bevestigd door een aantal farmacologische tests van
GI motiliteit bij ratten en honden [6, 7, 8]. Een reeks van door onderzoekers
geïnitieerde studies bij mensen hebben aangetoond dat ghreline peptide een
significant prokinetische effecten bij gezonde proefpersonen en bij patiënten
met diabetische en idiopathische gastroparese [2,9,10] veroorzaakt.

Ghreline wordt het "voedingshormoon" genoemd, omdat het zowel de eetlust en
maaglediging stimuleerd en het maakt de anabole effecten van GH en
insulineachtige groeifactor 1 (IGF-1) op proteïne weefsel opslag mogelijk [11].
Vanwege deze eigenschappen is ghreline bepleit als farmacologische behandeling
van aandoeningen geassocieerd met tekortkomingen in Lean Body Mass (LBM) [12].
Toediening van Lichaamseigen ghreline bleek de handknijpkracht en
ademhalingscapaciteit te verhogen in chronische obstructieve longziekte [13].
Het is voorgesteld als een potentiële therapie voor longfunctie en op de
intensive care (IC) [14,15] bij het voorkomen van LBM verlies bij patiënten,
evenals het bevorderen van voedselverstrekking na IC ontslag [16].
Ghreline-agonisten zijn ook in ontwikkeling voor het verlies van LBM bij
kankerpatiënten en oudere patiënten met een heupfractuur [17].

Groeihormoon is voorgesteld voor het verbeteren van Catabolische verspilling
bij ernstig zieke patiënten [18,19,20,21,22], maar na enkele succesvolle
studies [23,24,25,26,27,28], kwam de ontwikkeling tot stilstand wegens de
aanzienlijk verhoogde mortaliteit die werd waargenomen in twee overeenkomstig
opgezette begeleidende studies [29]. Deze studies werden bekritiseerd op grond
van het feit dat supratherapeutische (20-voudig vervanging) slow-releasing
subcutane (SC) doses werden toegediend, die een hoge piek van GH secretie
induceerde (naar schatting ~ 200 ng / mL, normaal 0-10) en dat deze niveaus
gedurende de gehele dag werden behouden [30,31,32]. Dit zou hebben geleid tot
een ongecontroleerde hyperglykemie, cardiotoxiciteit, inflammatoire stress, en
metabole onevenwichtigheden [33,34,35,36,37]. Natuurlijke mechanismen met
contra-regulatoire werking op het niveau van de hypofyse en hypothalamus werden
overgeslagen en pulserende GH secretie werd onderdrukt [14,15,31]. Sindsdien
zijn recombinant GH of IGF-1 analogen veilig en met succes toegediend in
verschillende studies [34,38,39]. Ghreline analogen zijn voorgesteld als een
veiliger middel om eiwit sparing te bereiken bij kritisch zieke patiënten,
omdat ze de pulserende GH uitscheiding en het contra-reguleringsmechanisme ter
hoogte van de hypofyse- hypothalamus-as behouden[14,15,34].

Ghreline heeft ook anti-inflammatoire eigenschappen die gunstig kunnen zijn
voor patiënten met kritieke ziekte [40,41,42], bij wie hoge niveau's van
pro-inflamatoire cytokines nadelige effecten veroorzaken [43]. Ghreline
downgereguleerd TNF-a en interleukine (IL) -6 activiteit [44] en beschermd
tegen endotoxine geïnduceerd acuut nierfalen [45] in diermodellen van sepsis.
Ghreline verbeterd weefselperfusie via downregulatie van endotheline-2 [46] en
NF-KB [44]. Hoge niveaus van circulerende cytokinen kunnen verantwoordelijk
zijn voor het verwoestende verlies van LBM in kritieke ziekte [47,48]. Het
wordt gepostuleerd dat de anti-inflammatoire effecten van ghreline het gevolg
zijn van up-regulatie van vagale en neerwaartse regulatie van sympathische
tone[43,49]. In een klinische studie bij 154 patiënten met in ziekenhuizen
opgelopen sepsis,resulteerde de sympathische remming met de beta-blokker
esmolol in een 50% vermindering van sterfte [50], wat het mogelijke voordeel
suggereert van het aanzetten van hetzelfde autonome mechanisme door gebruik van
een ghreline agonist.

Enterale voeding heeft betrekking op de levering van een volledige enterale
voedings formule in de darm via een nasogastrische, nasoenteric, orogastric of
percutane voedingssonde bij patiënten die niet kunnen eten of die geen adequate
orale inname van voedsel en / of orale voedingssupplementen kunnen
bewerkstelligen. Enterale voeding wordt geassocieerd met verbeterde eiwit
omzet, verbeterde wondgenezing, minder septische complicaties, verminderde
bacteriële translocatie via het darmslijmvlies en verminderde katabole reactie
op letsel [51,52]. Enterale voeding wordt zo snel mogelijk na de IZE opname
aanbevolen om de ontwikkeling van een eiwit-calorietekort die vroeg bij
kritieke ziektes [53,54] ontstaat te minimaliseren. Eiwit en calorie tekorten
zijn geassocieerd met toegenomen orgaanfalen, infectie, ziekenhuis
verblijfsduur en complicaties [55,56]. In observationele studies,
gerandomiseerde gecontroleerde studies en meta-analyses, werden infectie
frequentie, ziekenhuis verblijfsduur en mortaliteit omgekeerd gecorreleerd met
het niveau van enterale voedingsondersteuning [53,57,58,59,60,61,62,63]

Behandeling van EFI is de doelwit indicatie voor de huidige studie. EFI wordt
gedefinieerd als het onvermogen om adequate enterale voedingte leveren aan
kritisch zieke patiënten als gevolg van vertraagde maaglediging in afwezigheid
van mechanische obstructie. EFI is de grootste GI complicatie tijdens enterale
voeding bij ernstig zieke patiënten [64,65,66,67]. Uit observationele studies
en meta-analyses is gebleken dat meer dan 30% van de ernstig zieke patiënten
intolerantie voor sondevoeding ervaart [68,69]. Deze frequentie kan oplopen tot
85% bij patiënten met polytrauma, traumatisch hersenletsel en sepsis [70,71].
In vergelijking met patiënten zonder EFI hebben patienten met EFI langere ICU
verblijven en hogere sterfte cijfers[68,69, 72]. Dit zijn verwachte uitkomsten
van hoog catabolische kritiek zieke patienten die niet in staat om in de acute
voedingsbehoefte te voorzien[16].

Enterale voeding intolerantie wordt kenmerkend gediagnosticeerd door de
aanwezigheid van hoge gastrische restvolume (GRV). Alhoewel de waarde van GRV
in twijfel werd getrokken in recente klinische studies [73,74], werden de
conclusies van deze studies vertroebeld door de bias van ongeblindeerde
behandelings interventie, de verstorende effecten van het gelijktijdig gebruik
van prokinetische middelen in de meeste deelnemers aan de studie, en het gebrek
om het verlies van het volume van de toegediende sondevoedingals gevolg van
braken te compenseren. Ondanks de controverses over het gebruik van GRV om
voedingsintolerantie vast te stellen, blijft het de standaard voor het
monitoren van Enterale voeding in IC-patiënten in de meeste IC's wereldwijd
[75,76]. Verhoogde GRV (150-250 ml) is aangetoond voorspellend voor vertraagde
maaglediging [77,78] en slechte ICU prognose [68,75,76]. Terwijl de controverse
blijft [72,76],wordt 250-500 ml meestal gebruikt om EFI te identificeren in de
meeste ziekenhuis ICU's [76], en 500 ml wordt in de meest recente Amerikaanse
richtlijnen aanbevolen [54]. De richtlijnen van de Europese Vereniging voor
parenterale en enterale voeding (ESPEN) zijn zwijgend over dit onderwerp [79].

Het wordt aanbevolen dat prokinetische middelen worden ingezet om GI
beweeglijkheid te bevorderen en enterale voeding bij patiënten met EFI te
faciliteren [53,54]. Er zijn echter geen behandelingen goedgekeurd voor deze
indicatie en metoclopramide en erythromycine, de meest gebruikte prokinetische
middelen, verliezen snel effectiviteit en zijn marginaal veilig in de intensive
care setting. Metoclopramide is geassocieerd met ernstige centrale zenuwstelsel
bijwerkingen, en erytromycine kan leiden tot een kritische drug-drug
interactions, QT-verlenging, en super infectie met multiple resistente
organismen. Een veiliger en efficiënter prokinetisch middel met synergetische
anabole effecten zou uitkomst kunnen bieden bij ernstig zieke patiënten met
hoge katabole niveau's en voedingsbehoeftes.

Het doel van deze studie is om de werkzaamheid en veiligheid van ulimoreline te
evalueren bij het mogelijk maken van de levering van voeding aan ernstig zieke
patiënten met een intolerantie voor enterale voeding.

Voor referentie verwijzen wij u naar het studieprotocol.

Primaire werkzaamheid Doelstelling:
Het beoordelen van het effect van meerdere, dagelijkse intraveneuze (IV) doses
ulimoreline op de beoogde dagelijkse eiwitinname via enterale voeding bij
patiënten met intolerantie voor enterale voeding die mechanisch beademd en via
een sonde gevoed worde

Secundaire Werkzaamheid Doelstelling:
Het beoordelen van het effect van meerdere, dagelijkse IV doses ulimoreline op
de beoogde dagelijkse calorie-inname via enterale voeding bij patiënten met
intolerantie voor enterale voeding die mechanisch beademd en via een sonde
gevoed worden

Veiligheid Doelstelling:
De veiligheid en tolerantie beoordelen van meerdere dagelijkse IV doses
ulimoreline bij patiënten met intolerantie voor enterale voeding die mechanisch
beademd en via een sonde gevoed worden

Farmacokinetische doelstelling:

doelstelling
De verbanden tussen α-1-zuurglycoproteïneniveaus (AAGP), de eindpunten van
farmacokinetiek (PK) en de eindpunten van farmacodynamiek (PD) beoordelen bij
dagelijkse IV doses ulimoreline bij patiënten met intolerantie voor enterale
voeding die mechanisch beademd en via een sonde gevoed worden

Farmacodynamische Doelstellingen:
Het effect van ulimoreline op maaglediging beoordelen bij patiënten met
intolerantie voor enterale voeding die mechanisch beademd en via een sonde
gevoed worden

Dit is een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde gecontroleerde vergelijk
studie met een inleidende Observatie Fase. Het onderzoek bestaat uit 2
parallelle dosis behandeling groepen die bestaan uit ulimorelin en
metoclopramide.

De studie bestaat uit twee parallelle doses behandelingsgroepen bestaan uit ulimorelin (600 ug / kg) of metoclopramide (10 mg) 3 maal daags toegediend als een 50 mL IV infusie over 30 minuten gedurende 5 dagen. Patiënten zullen onderzoeksgeneesmiddel blijven ontvangen 3 keer per dag elke 8 uur gedurende 5 dagen (15 doses totaal).

Het flowschema van de studie wordt beschreven op pagina 56 -60 van het
protocol. De duur van de studie is als volgt:

De observatiefase duurt in totaal maximaal 72 uur. De Effectiviteitsfase;
screening op de eerste dag, behandelingsperiode van 5 dagen. Follow-up periode
van dag 6 tot dag 8 en een 30 dagen follow-up door het inzien van de medische
dossiers. Patiënten verblijven gedurende de gehele studieperiode (screening tot
dag 8) in de ICU. Screening evaluaties zullen niet meer dan 2 uur duren, daarna
vanaf Effectiviteitsfase dag 1 tot dag 5 studie gerelateerde procedures,
inclusief maar niet beperkt tot de toediening van het geneesmiddel te
bestuderen (3 keer per dag, 30 minuten) zal, bepaling van de Maaglediging en
extra bloed en urine afname ongeveer 3 uur in beslag nemen . Het totaal van
bloedmonster volume verzameld is 136 ml in de Effectiviteitsfase.