Het effect van liraglutide op gewichtsbeheersing in pediatrische proefpersonen met Prader-Willi Syndroom.
Een gerandomiseerd, placebo gecontroleerd, parallel groep, multi-centrum, internationaal onderzoek met een 16 weken dubbelblinde periode en een 36 weken open-label verlenging.

Prader-Willi syndroom (PWS) is een genetische afwijking die gekarakteriseerd
wordt door spierslapte met een zwakke zuigreflex, voedingsproblemen en een
geringe gewichtstoename als baby, functiestoornis van de geslachtsorganen
(hypogonadisme), groeihormoon insufficientie waardoor ze kleiner blijven, milde
tot matige intelligentie vergeleken met leeftijdsgenootjes, onverzadigde
eetlust al vroeg in de kinderjaren en obesitas. Obesitas komt vaak al vroeg in
de kinderjaren tot uiting en is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en
mortaliteit. Het is sterk geassocieerd met meerdere comorbiditeiten, zoals
problemen met het hart en de luchtwegen, type 2 diabetes mellitus, hoge
bloeddruk enz.
Voedselzoekend gedrag is gebruikelijk bij patiënten met PWS. Als dit niet onder
controle wordt gehouden of onbehandeld blijft kan de ongeremde eetlust leiden
tot morbide obesitas. Daarom is verbetering van gewichtsbeheersing een
belangrijk doel in de behandeling van PWS.
Voor de behandeling en het voorkomen van obesitas in PWS wordt gebruik gemaakt
van laagcalorische en goed gebalanceerde diëten waarbij er streng toezicht is
op het eten en met beperking van toegang tot eten. Dit wordt gecombineerd met
strikte planning van maaltijden en lichamelijke activiteit onder toezicht. De
behandeling van obesitas in PWS is moeilijk en vereist een uitgebreide
multidisciplinaire aanpak met strakke structuren om de hoeveelheid eten te
beperken. Bariatrisch chirurgie wordt niet aangeraden in kinderen met PWS.

De rol van farmacotherapie in PWS is onduidelijk. Geen enkel medicijn heeft een
lange-termijn effect op eetlust beheersing aangetoond.
Liraglutide heeft een uniek therapeutisch potentieel voor de behandeling van
obesitas vanwege de combinatie van effecten, niet alleen op lichaamsgewicht
maar ook op glykemische controle en andere gewicht gerelateerde
comorbiditeiten. Liraglutide reguleert eetlust door het verhogen van het gevoel
van vol zijn en verzadiging, terwijl het gevoel van honger en voedsel inname
verminderd.
Op dit moment is er geen goedgekeurde farmacotherapie voor gewichtsbeheersing
bij kinderen en jongvolwassen in Europa. In de Verenigde Staten is alleen
orlistat goedgekeurd door de FDA voor kinderen vanaf 12 jaar. Daarom is er een
medische behoefte voor een anti-obesitas medicijn als aanvulling op
leefstijlinterventies in deze patiënten populatie.

Het primaire doel van het onderzoek is de vergelijking van behandeling met
liraglutide ten opzichte van behandeling met placebo op gewichtsverlies in
kinderen met PWS na 16 weken en ten opzichte van geen behandeling na 52 weken.

De secundaire doelen zijn:
- Het vergelijken van de werkzaamheid van liraglutide ten opzichte van placebo
op glykemische controle in obese kinderen met PWS na 16 weken en ten opzichte
van geen behandeling na 52 weken.
- Om een inschatting te maken van de liraglutide steady state blootstelling in
obese kinderen met PWS na 16 weken behandeling.
- Om de veiligheid van behandeling met liraglutide te vergelijken ten opzichte
van placebo in obese kinderen met PWS na 16 weken en ten opzichte van geen
behandeling na 52 weken.

Dit is een multi-centrum, internationaal, gerandomiseerd, parallel groep,
placebo-gecontroleerd onderzoek met een 16 weken dubbelblinde periode en een 36
weken open-label periode. Het onderzoek bestaat uit deel A en deel B. Deel A
van het onderzoek wordt uitgevoerd in obese jongvolwassenen met PWS (* 12 en <
18 jaar, Tanner stage 2*5). Deel B van het onderzoek wordt uitgevoerd in obese
kinderen met PWS (* 6 en * 12 jaar, Tanner stage 1). Deel A en deel B van het
onderzoek zullen elkaar opvolgen. Nadat de proefpersonen in deel A de 16 weken,
dubbelblinde periode hebben afgerond zal een onafhankelijke, externe Data
Monitoring Commissie (DMC) de farmacokinetiek en veiligheidsdata van deel A
beoordelen. Gebaseerd op de resultaten van de safety en PK data van de
NN8022-4181 studie en deel A van de NN8022-4179, is de aanbeveling voor deel B
een startdosering met liraglutide/placebo afhankelijk van het lichaamsgewicht.

Proefpersonen worden 2:1 gerandomiseerd op liraglutide of liraglutide placebo.
Deel A heeft 4 strata omdat de proefpersonen worden gestratificeerd volgens
Tanner stage 2*3 en 4*5 en door de aan- of afwezigheid van dysglykemie. Deel B
includeert alleen proefpersonen met Tanner 1 ontwikkeling en heeft daarom maar
2 strata (aan- of afwezigheid van dysglykemie).
Dysglykemie is gedefinieerd als pre-diabetes met een nuchtere plasma glucose
van * 5.6 * 6.9 mmol/L en/of een HbA1c van 5.7 * 6.4 % (beide inclusief).

Tenminste 30% van de proefpersonen komen uit gebieden met vergelijkbare
leefstijl en voeding vergeleken met dat in de Europese Unie. Alle proefpersonen
en/of hun wettelijke vertegenwoordiger krijgen training voor gewichtsverlies en
worden een gestructureerd programma aangeboden met dieet en lichaamsbeweging.
Placebo injecties zullen worden gestopt in week 16, aan het einde van de
dubbelblinde periode. Patiënten die met groeihormoon worden behandeld mogen
meedoen aan het onderzoek maar mogen niet stoppen met groeihormoon behandeling
tijdens het onderzoek (dosis aanpassing is wel toegestaan).

Liraglutide of liraglutide placebo wordt toegediend middels een eenmaaldaagse subcutane injectie in de buik, dij of bovenarm. Gedurende de 16 weken dubbelblinde periode spuiten de patiënten die op placebo gerandomiseerd zijn een volume dat gelijk is aan de bijbehorende liraglutide dosis. Injecties kunnen op elk tijdstip van de dag worden toegediend, onafhankelijk van maaltijden. Het wordt wel aangeraden om het tijdstip van injectie zoveel mogelijk gelijk te houden tijdens het onderzoek. Aan het einde van de dubbelblinde periode zullen de patiënten die op placebo staan stoppen met injecteren zodra de onderzoeker en de proefpersoon gedeblindeerd zijn. Tijdens de 36 weken open label periode gaan de patiënten die op liraglutide gerandomiseerd waren door met het injecteren van liraglutide. De maximale duur van behandeling van een proefpersoon, van de eerste tot de laatste toediening zal 52 weken zijn en de maximale dosis zal 3.0 mg/dag zijn voor deel A en 2.4 of 3.0 mg/dag voor deel B. In deel A en in deel B voor kinderen met een lichaamsgewicht > 45 kg, wordt de behandeling gestart met 0.6 mg per dag gedurende 1 week en dit zal wekelijks in stappen van 0.6 mg worden opgehoogd tot de maximaal getolereerde dosis (MTD) (beoordeeld door de onderzoeker) of een dosis van 3.0 mg liraglutide/placebo wordt bereikt. Voor kinderen met een lichaamsgewicht < 45 kg in deel B, wordt de behandeling gestart met liraglutide/placebo 0.3 mg per dag gedurende 1 week. Dit wordt verhoogd tot 0.6 mg na de eerste week en vervolgens wordt de dosis elke week in stappen van 0.6 mg verhoogd totdat de MTD of de dosis van 2.4 mg liraglutide/placebo is bereikt. De onderzoekmedicatie zal alleen worden geëscaleerd als de huidige dosis wordt getolereerd. Als een proefpersoon problemen heeft met het tolereren van een hogere dosis dan is het mogelijk om de dosis te verlagen naar de voorgaande dosis. Als een dosis minder goed wordt getolereerd dan kan de proefpersoon maximaal 2 weken op die dosis blijven voordat de dosis weer verhoogd dient te worden. Deze verlenging van 1 week is toegestaan bij elke dosis waardoor de dosisescalatie maximaal 8 weken gaat duren. Het is het oordeel van de onderzoeker die bepaald of een proefpersoon zijn/haar MTD heeft bereikt.

Het onderzoek bestaat uit 20 bezoeken in 54 weken waarvan 10 tijdens de
screening en dubbelblinde periode, 9 tijdens de open-label periode gevolgd door
een follow-up bezoek na 2 weken.
Bij 5 bezoeken zal er een lichamelijk onderzoek worden gedaan.
Tijdens het onderzoek dient een dagboekje bijgehouden te worden. Het dagboekje
bestaat uit een dosis deel, een hypoglykemie deel en een
ongesteldheidskalender. Deze dient te worden ingevuld door de patiënt of
zijn/haar ouders/wettelijk vertegenwoordiger.
Bij 3 bezoeken worden vragenlijsten/interview afgenomen (hyperfagie, PHQ-9 en
C-SSRS; PHQ en C-SSRS alleen in deel A).
Omdat liraglutide een bloedsuikerverlagend middel is (bloedsuiker afhankelijk)
worden de patiënten geïnstrueerd in het gebruik van een bloedsuikermeter. Deze
wordt aan hen verschaft.
Net als alle medicijnen kunnen er bijwerkingen optreden (gastro-intestinale
bijwerkingen, pancreatitis, uitdroging en verminderde nierfunctie, galstenen,
injectieplaats reacties, allergische reacties, hypoglykemie, toegenomen
hartslag frequentie, duizeligheid, verminderde eetlust verandering in smaak en
zwak voelen of moeheid). Deze worden uitgebreid beschreven in de
patiënteninformatie.

Er kan ook wat ongemak optreden door frequentere bloedafnames tijdens het
onderzoek. Bij 12 bezoeken wordt bloed afgenomen (totaal ongeveer 150 ml).
Bloedafnames kunnen blauwe plekken of infectie veroorzaken maar het risico
tijdens het onderzoek is niet hoger dan bij normale bloedafnames.