Een fase I studie van SGI-110 gecombineerd met irinotecan, gevolgd door een gerandomiseerde fase II studie van SGI-110 en irinotecan vergeleken met regorafenib of TAS-102 bij voorbehandelde patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom.

Gemetastaseerd colorectaal carcinoom is de tweede belangrijkste doodsoorzaak
van kankergerelateerde sterfte. De 5-jaars overleving van alle patiënten met
gemetastaseerde ziekte is slechts 8.1%. De mediane overleving met de huidige
generatie chemotherapie, inclusief oxaliplatin of irinotecan en ook biologicals
zoals bevacizumab en cetuximab is slechts 20-24 maanden. Er is 60% kans op
respons op eerstelijns chemotherapie ,maar daalt naar 10% in de tweede lijn.
Aangezien er geen therapeutische opties zijn voor patiënten na 2e of 3e lijns
therapie (afhankelijk van de KRAS mutatiestatus), is er onderzoek verricht naar
DNA methyl transferase inhibitie (DNMTi) therapie. SGI-110 is een DNMTi,
waarvan decitabine de actieve metaboliet is. Ishiguro et al. hebben laten zien
dat behandeling met decitabine resulteerde in gen herexpressie van bekende
tumorsuppressor genen. In in vitro en in vivo modellen nam tumor groei af
wanneer decitabine gecombineerd werd met irinotecan of SN-38 (werkzame
metaboliet van irinotecan).
In xenograft studies heeft SGI-110 veelbelovende activiteit in zowel
hematologische als solide tumoren laten zien. Deze pre-klinische data vormen
een sterke basis voor deze studie, die een potentiële nieuwe behandelstrategie
voor mCRC patiënten biedt.

Dit onderzoek is opgezet om de veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit
van SGI-110 in combinatie met irinotecan vast te stellen bij patiënten met
gemetastaseerd colorectaal carcinoom die reeds eerder behandeld zijn met
irinotecan.

Dit is een fase I/gerandomiseerd fase II, open label, multicenter onderzoek,
dat in twee delen wordt uitgevoerd. Eerst worden patiënten geïncludeerd in een
Fase 1 studie van SGI-110 gecombineerd met irinotecan volgens een standaard 3+3
design. Nadat de 'maximum tolerated dose' (MTD) is vastgesteld, worden
patiënten geïncludeerd in een 2:1 gerandomiseerde Fase II studie van SGI-110 en
irinotecan versus regorafenib of TAS-102.

In Fase I krijgen patiënten SGI-110 (subcutane injectie dag 1-5) en irinotecan (125 mg/m2 IV) volgens het dosis escalatieschema conform tabel 2, te vinden op pagina 15 van het protocol. In Fase II krijgen patiënten in onderzoeksarm A de onderzoeksmedicatie SGI-110 (subcutane injectie dag 1-5, dosis vastgesteld in Fase I) gecombineerd met irinotecan (125 mg/m2 IV dag (1), 8 en 15) . Patiënten in onderzoeksarm B worden behandeld met regorafenib (tablet van 160 mg/dag, dag 1-21) of TAS-102 35 mg/m2 dag 1-5 en 8-12.

Buiten de reguliere patiëntenzorg vindt er in fase I extra bloedonderzoek voor
farmacokinetiek en methyleringsanalyse plaats en worden er twee studie
tumorbiopten afgenomen. In fase II vind er extra bloedafname plaats voor
methyleringsanalyse. Bij een deel van de patienten zal toestemming worden
gevraagd voor afname van 2 studiebiopten. Er kunnen bijwerkingen van de
systemische therapie optreden en patiënten kunnen bijwerkingen of complicaties
van de tumorbiopten en of bloedafname krijgen.
Deze studie heeft een sterke pre-klinische basis en biedt een potentiële nieuwe
behandelstrategie voor een patiëntengroep met een zeer sombere prognose. De
informatie die we opdoen in deze studie heeft potentie om de therapie voor
patiënten met therapie-refractair colorectaal carcinoom te verbeteren en kan
van baat zijn voor patiënten die in de toekomst met colorectaal carcinoom
gediagnosticeerd worden. De risico's van deelname aan de studie zijn beperkt,
en indien de studiebehandeling effectief blijkt, kan de proefpersoon hiervan
profiteren.