Europese fase-II klinische studie ter evaluatie van de werkzaamheid van een lage dosis rhIL-2 bij patiënten met recent gediagnosticeerde type 1 diabetes

Het voornaamste doel van de opdrachtgever is om mechanistische inzichten te
verkrijgen in de effecten van een lage dosis rhIL-2 op ziektespecifieke
immuunresponsen en om immuunbiomarkers te identificeren voor het
voorspellen/monitoren van de veiligheid en de werkzaamheid van een behandeling
met een lage dosis rhIL-2.
In de eerste klinische test (VASCU-IL2) van de opdrachtgever, waarbij
fenotypische, proteomische en transcriptoom studies werden gecombineerd, toonde
de opdrachtgever voor het eerst aan dat een lage dosis rhIL-2 een klinisch
voordeel oplevert in auto-immuunziekten doordat het leidt tot
expansie/activatie van Tregs en tot een algemeen anti-inflammatoir effect
(Saadoun, 2011).
Bovendien heeft de opdrachtgever in de DF-IL2-test ook laten zien dat rhIL-2
een dosisafhankelijke toename in Tregs-aantallen en -proporties teweegbracht
die correleert met een afname van de proporties van B-cellen. Een expansie van
NK-cellen werd alleen waargenomen bij de hoogste dosis, d.w.z. 3 MIU/dag
(Hartemann, 2013). Door Tregs namen de niveaus van de activeringsmarkers en van
basale pSTAT5 toe. Plasmaniveaus van regulerende cytokinen namen toe op een
dosisafhankelijke wijze, terwijl cytokinen gekoppeld aan Teff- en inflammatoire
TH17-cellen veelal onveranderd bleven bij een dosis van tot 1 MIU/dag. Bovenal
werd deze Tregs-expansie gekoppeld aan een significante dosisafhankelijke
afzwakking van IFN-γ-secretie Teff-responsen tegen β-celantigenen (M in
voorbereiding).

Hoofddoel
1/ Evalueren van de doeltreffendheid van ILT-101 voor het behoud van de functie
van residuele pancreatisch β-cellen.
2/ Selectie van het optimale toedieningschema van ILT-101.

Evalueren:
1/ De expansie van T-regulerende lymfocyten na een inductieperiode en tijdens
de onderhoudsperiode;
2/ De onschadelijkheid van een lage dosis rhIL-2 tijdens de behandelingsperiode
(1 jaar) en 1 jaar na onderbreking;
3/ De relatie tussen de expansie van regulerende T-lymfocyten en het behoud van
de residuele pancreatische β-cellen;
4/ De klinische en biologische respons volgens (i) de groepen gedefinieerd door
de fase van de pubertijd, (ii) de tijd tussen de diagnose en het begin van de
behandeling, (iii) de respons van de biomarkers.

Immunomonitoring :
5/ Minutieuze monitoring van de effecten van een lage dosis rhIL-2 op de
immuunresponsen die specifiek zijn voor de aandoening;
6/ Identificatie van de immunologische biomarkers waarmee de onschadelijkheid
en de doeltreffendheid van de behandeling op basis van een lage dosis rhIl-2.

Europees multicentrisch, sequentiële groep, gerandomiseerd dubbelblind
onderzoek voor het evalueren van ILT-101 in vergelijking met placebo

N/A

Risico: ILT-101 is een lagedosisformulering van IL2. Aangezien ILT-101 een
lagedosisformulering is van IL2 vergelijkbaar met PROLEUKIN®, en aangezien
PROLEUKIN® (hogedosis-rhIL-2) al goedkeuring heeft ontvangen voor andere
indicaties, moeten risico*s met betrekking tot PROLEUKIN® in aanmerking worden
genomen voor het vaststellen van het risico met betrekking tot ILT-101. De
bijwerkingen van PROLEUKIN® zijn echter gebaseerd op behandelschema*s voor
volwassenen bij gebruikelijke doses van 18 tot 36 miljoen IU/dag (10 tot 20
MIU/m2) met diverse routes van toediening (doorlopend IV, bolus IV, subcutaan,
transnasaal, intratumoraal, enz.), die aanbevolen worden voor behandelingen
waarvoor het product op de markt is gebracht (Whittington, 1993 en Jeal, 1997).
Deze dagelijkse doses zijn 20 tot 40 keer hoger dan de maximale dosis die wij
van plan zijn te gebruiken (0,5 miljoen IU/m2).

Risico: Risico op verslechtering van diabetes
Onlangs werd een open, ongecontroleerde studie gepubliceerd waarin IL-2 werd
gebruikt in combinatie met rapamycin (Long, 2012). De subcutane rhIL-2-dosis
was 3 keer per week 4,5 MIU gedurende 1 maand. Van rapamycin werd dagelijks 2
mg toegediend gedurende 3 maanden. De studie toonde in maand 3 een tijdelijke
afname aan van C-peptide in alle patiënten (n = 9 volwassenen). De afwezigheid
van controlegroepen in dit onderzoek (bijv. uitsluitend rapamycin, uitsluitend
rhIL-2 of een placebo) bemoeilijkt de interpretatie van deze bevinding.
Niettemin is er nu een duidelijke verklaring voor deze observatie: (i) er is
vastgesteld dat rapamycin een specifieke toxiciteit heeft (die omkeerbaar is)
voor pancreatische ß-cellen (Lamming, 2012, Tanemura, 2012 en Yang, 2011), (ii)
er is aangetoond dat rapamycin de tolerantie neutraliseert die geïnduceerd
wordt door een anti-CD3-behandeling in muizen (Valle, 2009), (iii) dat
rapamycin de tolerantie neutraliseert die geïnduceerd wordt door een
IL2-behandeling in muizen. Deze effecten van rapamycin verklaren waarschijnlijk
de tijdelijke verslechtering van diabetes die in dit onderzoek is waargenomen.
In ons onderzoek zal rapamycin worden opgenomen in de lijst van verboden
behandelingen.
In een studie met toenemende doses waarbij de immunomodulerende effecten en
toxiciteit van lagedosis-IL2 in patiënten met kanker werd bepaald (Meropol,
1996), ontwikkelde 1 van de 38 volwassen patiënten hyperglykemie na 13 dagen
IL2 bij 1,5 MIU/m2/dag subcutaan (Soni, 1996). Na staking van IL2 zakte het
glucoseniveau, maar nam opnieuw toe toen IL2 werd geherintroduceerd, waardoor
een insulinebehandeling nodig was. Er werd geen risicofactor geïdentificeerd.