De Internationale Arteria Basilaris Studiegroep Trial

Achtergrond:
De resultaten van de Basilar Artery International Cooperation Study (BASICS),
een prospectieve registratie van patiënten met een acute symptomatische arteria
basilaris occlusie (BAO) werden recent door onze studiegroep gepubliceerd. Deze
registratie had, in afwachting van een definitieve gerandomiseerde
gecontroleerde acute behandelingstrial, als doel een beter inzicht te krijgen
in de uitkomsten na acute BAO en in potentiële verschillen in
behandelingsrespons bij deze patiënten. Een statistisch significante
superioriteit van een behandelingsstrategie werd niet aangetoond. Door in een
periode van 5 jaar meer dan 600 patiënten in de registratie te includeren
toonden we echter wel aan dat het uitvoeren van een gerandomiseerde trial bij
patiënten met een BAO haalbaar is.

Onze observaties in de BASICS registratie bevestigen het ontbreken van een
bewezen effectieve behandeling van BAO (basilaris arterie occlusie) en dat de
toegepaste therapie sterk varieert tussen verschillende centra. Bovendien wordt
de wijdverspreide aanname dat IAT (intra-arteriele therapie) bij deze patiënten
superieur is aan IVT (als onderdeel van de beste medical management (BMM))niet
door onze data ondersteund. De BASICS registratie is een observationele studie
en heeft alle limitaties van een niet gerandomiseerde studie.

Redenen voor clinici om een specifieke behandelingsoptie te kiezen zijn te
complex om in een prospectieve registratie te kunnen bevatten. Multivariabele
analysen kunnen nooit helemaal corrigeren voor systematische verschillen tussen
behandelingsgroepen - het doel van randomisatie in klinische trials. Bias door
een agressievere behandelingsstrategie bij patiënten bij wie een slechtere
prognose werd vermoed zou de uitkomsten in de IAT groep kunnen hebben
beïnvloed. Het afzien van IVT of IAT bij patiënten met ernstige uitval zou een
uiting kunnen zijn van een meer palliatieve aanpak. Er werd niet gecorrigeerd
voor tussentijds wisselen van behandelingsgroep bij klinische verslechtering of
uitblijvend resultaat op de ingestelde therapie. Niet vergeleken, voor uitkomst
relevante variabelen zouden ongelijk kunnen zijn verdeeld tussen beide groepen.
In de registratie werden standaard neurologische en functionele scores en
risicofactoren gescoord. In de analyse werd zoveel mogelijk gecorrigeerd voor
baseline verschillen tussen de behandelingsgroepen.

Gezien de toenemende beschikbaarheid en toepassing van de IA behandeling is er
naar onze mening een sterke behoefte aan een grote gerandomiseerde
gecontroleerde fase III studie waarin de meerwaarde van deze behandeling wordt
onderzocht.

Primaire vraagstelling
* Evaluatie van de effectiviteit van IAT aanvullend aan BMM vergeleken met
alleen BMM wat betreft gunstigere uitkomst na 90 dagen, gedefinieerd als een
modified Rankin score van 0-3, bij patiënten met acute ischemie veroorzaakt
door een arteria basilaris occlusie.
* Secundaire analyse zal de ziekte uitkomst vergelijken in de volgende
subgroepen:
- patiënten met een baseline NIHSS van <10, 10-19 en patiënten met een een
baseline NIHSS van * 20
- patiënten behandeld met IVT binnen 4,5 uur na het ontstaan van symptomen en
patiënten behandeld na 4,5 uur na de geschatte tijd van het ontstaan van de
basilaris occlusie.

Secundaire vraagstelling
* Evaluatie van de effectiviteit van IAT aanvullend aan BMM vergeleken met
alleen BMM bij patiënten met een contra-indicatie voor IVT wat betreft een
gunstige uitkomst na 90 dagen gedefinieerd als een mRS van 0-3.
* Evaluatie van de veiligheid van een gecombineerde IV/IA behandeling
vergeleken met een behandeling met rt-PA alleen.
* Evaluatie van de effectiviteit van IAT aanvullend aan BMM vergeleken met
alleen BMM wat betreft een gunstigere uitkomst na 90 dagen naar andere
klinische en radiologische maatstaven: 1) Goede uitkomst gedefinieerd als een
mRS van 0-2, 2) mRS - niet gedichotomiseerd, 3) NIHSS en EuroQol. 4)
verbeterde vroege respons op therapie gedefinieerd door een reductie in NIHSS
van 5 punten of meer na 24 uur. 5) Een CTA of MRA ter beoordeling van arteria
basilaris patency na 24 uur. 6) Cerebraal infarct volume gemeten met
NCCT/CTA-SI.
* Evaluatie van de veiligheid en effectiviteit van mechanische devices tijdens
het verloop van de studie.

* Internationaal, multicenter, gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd.
* Studieduur per patiënt van 12 maanden vanaf het moment van randomisatie.
* Twee-armige studie (1:1 randomisatie) waarbij gecombineerde "best medical
management" (BMM)/IA behandeling vergeleken wordt met alleen BMM.
* De trial is ontworpen om de hypothese te testen dat er een absoluut verschil
in uitkomst van 10% is in het voordeel (milde of geen beperking gemeten met een
modified Rankin Score van 0-3) van patiënten met een gecombineerde BMM/IA
behandeling vergeleken met patiënten met BMM.
* Alle patiënten worden zo mogelijk zo snel mogelijk behandeld met IV rt-PA
tenzij er contra-indicaties voor deze behandeling zijn. Overweging tot
participatie aan de trial of randomisatie mogen niet tot vertraging van IV
rt-PA initiatie leiden.
* Diagnostische screenende beeldvorming van de hersenen middels CT/CTA of
MRI/MRA ter bevestiging van arteria basilaris occlusie en de afwezigheid van
imaging exclusie criteria zullen worden gebruikt om geschikte patiënten te
identificeren.
* Bij voldoen aan de inclusiecriteria en het verkrijgen van informed consent
van patiënt of wettelijk vertegenwoordigende zal er zo snel mogelijk
randomisatie volgen voor eventuele additionele IAT.
* IV rt-PA moet, indien overwogen als onderdeel van BMM, binnen 4,5 uur na de
geschatte tijd van occlusie worden geïnitieerd. Bij randomisatie voor de BMM/IA
behandeling moet IA behandeling binnen 6 uur na de geschatte tijd van optreden
van basilaris occlusie worden geïnitieerd.
* Bolus injectie in het geval van rt-PA en 'naald-tot-lies' tijd in het geval
van IAT worden beschouwd als initiatie van therapie.
* De toegestane behandelingsopties in de IA arm zijn: Urokinase (max. dosis
1.500.000 eenheden), rt-PA (max. dosis 22mg), Trevo, MERCI, Penumbra, EKOS,
pREset device, DAC suctiecatheter, angioplastiek en stenting, of, na
goedkeuring door de steering committee, andere trombolitica of devices
(afhankelijk van lokale goedkeuring.
* Follow-up van patiënten zal worden uitgevoerd na respectievelijk 24 uur ± 6
uur, 7 dagen of ontslag, 1 maand (telefonische vragenlijst), 3 maanden
(geblindeerde examinator) en na 12 maanden (telefonische vragenlijst).
* Alle patiënten zullen binnen 24 uur ± 6 uur na initiatie van behandeling een
follow-up CT/CTA of MRI/MRA krijgen om bloedvat patency en aanwezigheid van een
eventuele intracraniële bloeding te monitoren.
* De studie heeft een steering committe, een onafhankelijke data en safety
monitoring committee.

Behandeling Een van de basisprincipes van de BASICS trial is snelle initiatie van trombolyse bij geschikte patiënten om zo maximaal gezondheidsvoordeel te behalen. Als aan de standaard inclusiecriteria wordt voldaan wordt voor inclusie en randomisatie de standaard open-label IV rt-PA dosering (0.9 mg/kg; maximaal 90 mg) toegediend om vertraging van toediening van bewezen effectieve therapie (i.e. IV rt-PA) te minimaliseren. Behandelingsarmen: BMM Als aan de standaard inclusiecriteria wordt voldaan worden alle patiënten behandeld met standaard volledige dosis open-label IV rt-PA (0.9 mg/kg; maximaal 90 mg). Bij patienten behandeld met IVT voor de geschatte tijd van BAO kan een tweede maal IVT worden overwogen. Patiënten behandeld met IVT binnen 4,5 uur na het optreden van symptomen en patiënten behandeld 4,5 uur na het optreden van symptomen maar binnen 4,5 uur na de geschatte tijd van optreden van arteria basilaris occlusie worden voor secundaire analyse beschouwd als twee vooraf gespecificeerde subgroepen. Voor patiënten behandeld na 4,5 uur na het optreden van symptomen dient informed consent te worden verkregen voor initiatie van IVT. IA therapy IA therapie moet binnen 6 uur na geschatte tijd van optreden van arteria basilaris occlusie worden geïnitieerd. Als er een thrombus of rest stenose wordt geïdentificeerd zal de keuze van de te voeren IA strategie worden gemaakt door de behandelend neuro-interventieradioloog. De beschikbare IA behandelingsopties (afhankelijk van lokale goedkeuring en ervaring) zijn thrombolitica of devices uit de volgende lijst: het Concentric Merci® thrombus-removal device, Penumbra, Solitaire, Trevo, pREset, DAC, infusie van rt-PA gecombineerd met applicatie van lage intensiteit ultrasound op de locatie van occlusie via de EKOS® Micro-Infusion Catheter, infusie van alteplase of urokinase via een standaard micro-katheter. Het gebruik van elke andere behandelingsoptie hangt af van lokale toestemming en ervaring en is alleen toegestaan na goedkeuring door de steering committee. Het doel van de IA behandeling is rekanalisatie van de arteria basilaris. Om optimale perfusie te garanderen moet er gestreeft worden naar tenminste een patente arteria cerebri posterior. Klinische verbetering kan, ondanks persisterende arteria basilaris occlusie op conventionele angiografie, een reden zijn om geen IA therapie te initiëren. De initiatie van IA therapie wordt na de angiografische identificatie van een trombus in de arteria basilaris of een hooggradige rest-stenose die als oorzaak kan worden beschouwd van de occlusie ter beoordeling gelaten aan de behandelend arts.

Informed consent.
-geen noemenswaardige extra belasting

Interventie in geval van randomisatie in IA arm: Arteriële catheterisatie in de
lies, IA behandeling met een onder het kopje 'interventie' genoemd
thrombolyticum of device. Doorlichting tijdens procedure + eventuele controle:
maximaal 20 mSv.
- IA therapie: gebruikelijke risico's IA behandeling zoals intracraniële
bloeding en aan catheterisatie te wijten complicaties zoals het ontstaan van
een aneurysma spurium op de punctieplek.
- Duur 1 á 2 uur.
- straling: risico van 0,01% om op termijn te overlijden aan door straling
geinduceerde maligniteit (1Sv =5%)

24 uurs onderzoek: NIHSS, CT, CTA
- geen extra belasting, standaard procedure.

Telefonische vragenlijst na 1 maand: mRankin score.
- 5 minuten.

Polibezoek na 3 maanden: mRS, EuroQol.
- 30 minuten.

Telefonische vragenlijsten na 12 maanden: EuroQol, mRS.
- 10 minuten.