EEN FASE III-, GERANDOM*SEERD, DUBBELBLIND, PLACEBOGECONTROLEERD ONDERZOEK VAN VEMURAFENIB (RO5185426) ALS ADJUVANTE BEHANDELING BIJ PATIËNTEN MET CHIRURGISCH VERWIJDERD MELANOOM MET EEN BRAF-MUTATIE, MET HOOG RISICO OP TERUGKEER

Voor de achtergrond van het onderzoek verwijs ik u naar hoofdstuk 1 van het
protocol.

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling van dit onderzoek is:
* evaluatie van de werkzaamheid van vemurafenib als adjuvante behandeling over
een periode van 52 weken bij patiënten met volledig verwijderd BRAFV600
mutatie-positief melanoom, gemeten aan de hand van ziektevrije overleving (DFS)
Secundaire doelstellingen
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* evaluatie van de werkzaamheid van vemurafenib als adjuvante behandeling over
een periode van 52 weken, gemeten aan de hand van algemene overleving (OS)
* evaluatie van de werkzaamheid van vemurafenib als adjuvante behandeling over
een periode van 52 weken, gemeten aan de hand van overleving vrij van verre
metastasen (DMFS)
* evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van vemurafenib als adjuvante
behandeling
* beoordeling van de kwaliteit van leven gemeten volgens de richtlijnen van de
Europese Organisatie voor Onderzoek en Behandeling van Kanker (EORTC) QLQ-C30
* beschrijving van de farmacokinetica van vemurafenib als adjuvante
behandeling, beoordeling van de variatie tussen patiënten onderling in
farmacokinetische (FK) parameters, alsook verkenning en kwantificatie van
mogelijke covariaten die kunnen bijdragen tot verschillen tussen patiënten
onderling in FK-parameters, aan de hand van een populatie-FK-benadering.
Verkennende doelstellingen
De verkennende doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* beoordeling van de werkzaamheidsresultaten en het veiligheidsprofiel van
vemurafenib als adjuvante behandeling bij patiënten waarvan de melanomen non*E-
mutaties van BRAF kinase in zich hebben op aminozuurpositie 600, vastgesteld
aan de hand van DNA-sequentiebepaling
* beoordeling van het verband tussen blootstelling aan vemurafenib en het
risico op terugkeer van melanoom, het optreden van ernstige bijwerkingen, zowel
als afwijkingen in laboratoriumparameters voor de veiligheid
* beoordeling van het verband tussen biomarkers en het risico op terugkeer van
melanoom
* kenmerking van de biomarkers die te maken hebben met het verwerven van
resistentie tegen vemurafenib als adjuvante behandeling

Onderzoek GO27826 is een fase III-, internationaal, multicentrisch,
dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten met
volledig verwijderd, BRAFV600 mutatie-positief melanoom, zoals gedetecteerd met
de cobas **BRAF V600 mutatietest en met een hoog risico op terugkeer.
* Cohort 1 (ongeveer 300 patiënten) zal bestaan uit patiënten met volledig
verwijderd melanoom in stadium IIC, IIIA (patiënten met een of meerdere nodale
metastasen* 1 mm diameter) of IIIB zoals gedefiniëerd door de classificatie van
de American Joint Committee on Cancer (AJCC), v. 7 (Balch et al. 2009).
* Cohort 2 (ongeveer 225 patiënten) zal bestaan uit patiënten met melanoom in
stadium IIIC zoals gedefiniëerd door deze classificatie.
De primaire en secundaire doelstellingen inzake werkzaamheid en veiligheid
zullen voor elk cohort afzonderlijk geëvalueerd worden.
Geschikte patiënten zullen gerandomiseerd worden (1:1) om placebo of
vemurafenib te krijgen over een periode van 52 weken, met randomisatie
gestratificeerd volgens pathologisch stadium (stadium IIC, stadium IIIA,
stadium IIIB) en volgens regio (Noord-Amerika; Australië/
Nieuw-Zeeland/Zuid-Afrika/Latijns-Amerika; rest van de wereld) in Cohort 1 en
volgens regio (Noord-Amerika; Australië/
Nieuw-Zeeland/Zuid-Afrika/Latijns-Amerika; rest van de wereld) in Cohort 2.
Binnen elk cohort zullen de patiënten de onderzoeksbehandeling krijgen volgens
een van de volgende behandelingsgroepen:
* Groep A: oraal placebo, tweemaal daags (BID) gedurende 52 weken (dertien
cycli van 28 dagen)
* Groep B: oraal vemurafenib 960 mg, BID gedurende 52 weken (dertien cycli van
28 dagen)

> Cohort 1 (ongeveer 300 patiënten) zal bestaan uit patiënten met volledig verwijderd melanoom in stadium IIC, IIIA (patiënten met een of meerdere nodale metastasen> 1 mm diameter) of IIIB zoals gedefiniëerd door de classificatie van de American Joint Committee on Cancer (AJCC), v. 7 (Balch et al. 2009). > Cohort 2 (ongeveer 225 patiënten) zal bestaan uit patiënten met melanoom in stadium IIIC zoals gedefiniëerd door deze classificatie. Geschikte patiënten zullen gerandomiseerd worden (1:1) om placebo of vemurafenib te krijgen over een periode van 52 weken, met randomisatie gestratificeerd volgens pathologisch stadium (stadium IIC, stadium IIIA, stadium IIIB) en volgens regio (Noord-Amerika; Australië/ Nieuw-Zeeland/Zuid-Afrika/Latijns-Amerika; rest van de wereld) in Cohort 1 en volgens regio (Noord-Amerika; Australië/ Nieuw-Zeeland/Zuid-Afrika/Latijns-Amerika; rest van de wereld) in Cohort 2. Binnen elk cohort zullen de patiënten de onderzoeksbehandeling krijgen volgens een van de volgende behandelingsgroepen: > Groep A: oraal placebo, tweemaal daags (BID) gedurende 52 weken (dertien cycli van 28 dagen) > Groep B: oraal vemurafenib 960 mg, BID gedurende 52 weken (dertien cycli van 28 dagen)

Er is geen consensus op de standaardtherapie voor deze patientengroep.
Voorgaand onderzoek met Vemurafenib liet verbeterde progressie vrije overleving
zien. Omdat Vemurafenib een positief effect bleek te hebben in metastatische
huidkanker, kan het mogelijk ook het geval zijn in patienten met verwijderd
huidkanker die een hoog risico op terugkeer hebben.