Een open-label, multicenter, dosisverhoging en expansie Fase Ib studie om de veiligheid, de farmacokinetiek en de therapeutische activiteit te evalueren van RO6958688 in combinatie met atezolizumab bij patienten met lokaal gevorderde en / of gemetastaseerde CEA-positieve solide tumoren

Kanker is de belangrijkste doodsoorzaak in de wereld. Een groot percentage van
de patiënten met kanker zijn gediagnosticeerd met de gevorderde ziekte en
worden als ongeneeslijk beschouwd. Ondanks de vooruitgang in de chemotherapie
en gerichte therapieën is de prognose van patiënten met vergevorderde kanker
nog steeds slecht in het algemeen. Bijgevolg is er een aanhoudende en dringende
medische noodzaak voor nieuwe therapieën die kunnen worden toegevoegd aan
bestaande behandelingen om de overleving te verhogen zonder onaanvaardbare
toxiciteit.

RO6958688 is een nieuwe T-cel bispecifiek antilichaam (TCB) die zich richt op
het carcinoantigeen (CEA) die tot tot expressie komt op tumorcellen T cellen.
Na binding van RO6958688 leidt dit tot T cel activatie en tumorcel lysis.

Atezolizumab is een gehumaniseerd immunoglobuline (IgG1) monoklonaal
antilichaam dat de tumor specifieke T cel response verhoogt via inmenging in de
interactie tussen PDL1 (PD-1) en PDL1 and B7.1 (CD80, B7-1).

Er werd klinisch voordeel van atezolizumab waargenomen bij een groot aantal
kwaadaardige tumoren met inbegrip van niet-kleincellige longkanker (NSCLC),
niercelcarcinoom (RCC), melanoma, urotheliale blaaskanker (UBC), colorectale
kanker (CRC), hoofd en hals kanker, maagkanker, borstkanker en sarcoom.

Voor meer achtergrond informatie zie protocol sectie 1.1-1.4

De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* Het bepalen van het voorlopige veiligheid- en verdraagbaarheidsprofiel van
RO6958688 in combinatie met atezolizumab (atezo)
* Het bepalen van de maximaal verdraagbare dosis ("maximum Tolerated Dose"
MTD), in cyclus 1 en in latere cycli, indien gerealiseerd, van RO6958688 in
combinatie met atezolizumab (atezo)
* Het bepalen van een aanbevolen fase II dosis en schema (RP2D) van RO6958688
in combinatie met atezo.


De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* Om de voorlopige farmacodynamische (PD) effecten en duur van PD respons voor
RO6958688 te beschrijven in combinatie met atezolizumab in verplichte
gekoppelde tumor biopsien en gepaarde bloedmonsters op basis van veranderingen
in de hoeveelheid en kwaliteit van intratumorale T-cellen en perifere
bloedcellen (waaronder beschrijven maar niet beperkt tot CD3 +, CD4 +, CD8 +
T-cellen en andere immuuncellen die kunnen fungeren als potentiële voorspellers
van antitumoractiviteit van RO6958688 in combinatie met atezolizumab).
* Om de farmacokinetiek (PK) van RO6958688 en atezolizumab te beschrijven
wanneer het in combinatie wordt toegediend
* Het verkrijgen van voorlopige anti-tumor activiteit gegevens van RO6958688 in
combinatie met atezolizumab op de overall response rate (ORR), de duur van
response (DOR) en afgeleide maatregelen, disease control rate (DCR;
gedefinieerd als respons [RR] + stabiele ziekte rate [SDR]), voorlopige
progressievrije overleving (PFS) op behandeling en totale overleving (OS)
volgens Response Beoordelingscriteria in Solid Tumors (RECIST), versie 1.1
criteria en gemodificeerde RECIST criteria door de onderzoeker voor de study en
centraal geevalueerd voor prospectieve en retrospectieve analyse.
* Het schatten van de overall response rate (ORR) en disease control rate (DCR)
en PFS op behandeling op relevante mijlpaal tijdstippen (24 weken) voor
RO6958688 in combinatie met atezolizumab.

De verkennende doelstellingen voor dit onderzoek zijn:
* Het verkennen van de relatie tussen blootstelling, farmacodynamiek, metabole
activiteit van de tumor en de klinische effecten van RO6958688 wanneer het
wordt toegediend in combinatie met atezolizumab
* Het verkennen van de immunogeniciteit van RO6958688 wanneer het wordt
toegediend in combinatie met atezolizumab
* Het verkennen van de relatie tussen gastheercellen en tumor genetische
factoren bij PD of klinische respons op de therapie
* Het onderzoeken van de tumor mutaties, genexpressie en andere biomarkers
gerelateerd aan RO6958688 + atezo combinatie therapie.
* Het karakteriseren van de natuurlijke groei van de tumor met behulp van
tumorgroei kinetiek modellering.
* Het verkennen van vroege veiligheid en effectiviteit in lage/gemiddelde en
heel lage CEA expressieve tumoren

Dit is een open-label, multi-center, dosis escalatie en expansie vinding Fase
Ib klinische studie van RO6958688 in combinatie met atezolizumab.
Elke behandelings cyclus zal 21 dagen duren en bestaat uit IV infusies van
RO6958688 5 mg wekelijks gegeven (QW) (± 1 dag) of elke 3 weken (Q3W) (+/-2
dagen) in combinatie met atezolizumab 1200 mg gegeven om de 3 weken (q3w) (± 2
dagen).

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in twee delen (figuur 5 protocol,pagina
65); deel 1 bestaande uit deel 1A en 1B en deel II.
Deel 1A is een dosis escalatie deel: patienten krijgen atezo IV (wekelijks) op
dag 1 van elke cyclus, gevolgd door RO6958688 (3-wekelijks), tenminste 30
minuten later, op dag 1, dag 8 en dag 15 van elke cyclus.
Deel 1B is een dosis/schema deel:
Gedurende de 6 cycli wordt 6 x atezo 1200 mg toegediend middels 250 mL IV
infusie (3-wekelijks) in combinatie met RO6958688 waarvan er 4 verschillende
doseringsschema's RO6958688 mogelijk zijn:
1.1 Wekelijks (QW) een dosis van 100mg RO6958688 of 1.2 elke 3 weken (Q3W) met
een dosis van 100 mg RO6958688
2. Wekelijks beginnen met een startdosis van 40 mg RO6958688 waarna de dosis
elke week opgehoogd wordt tot 150 mg, die daarna dan 3-wekelijks gegeven
wordt.
3. Wekelijks beginnen met een startdosis van 40 mg RO6958688 waarna de dosis
elke week opgehoogd wordt tot 600 of 1200 mg, die daarna dan 3-wekelijks
gegeven wordt
4. Wekelijks beginnen met een startdosis van 100 mg RO6958688 waarna de dosis
elke week opgehoogd wordt tot 600 mg, die daarna dan 3-wekelijks gegeven wordt.
Het besluit om deze doseringsplan te openen is gerelateerd aan de data
gegenereerd vanuit de voorafgaande doseringsplannen 1 tot 3.

Deel II is een expansiedeel om de veiligheid en verdraagbaarheid van de MTD
dosis (of OBD) te bevestigen welke werd bepaald in deel I, teneinde een RP2D
van RO6958688 gecombineerd met atezolizumab te definieren en de voorlopige
antitumoractiviteit, farmacokinetische en farmacodynamische effecten te
verkennen.


Patiënten zullen worden behandeld tot het verlies van klinisch voordeel
optreedt, onaanvaardbare toxiciteit optreedt, of intrekking van de toestemming
plaatsvindt. De behandelingsperiode voor dit protocol is 24 maanden voor zowel
RO6958688 en atezolizumab en worden gewijzigd als nieuwe data een alternatieve
duur van de therapie ondersteunt. Indien één van de behandelingen permanent
wordt gestaakt, zal de behandeling met het andere geneesmiddel alleen doorgaan
zolang de patiënt klinisch voordeel ervaart naar het oordeel van de onderzoeker
of totdat onacceptabele toxiciteit of symptomatische verergering wordt
ontwikkeld die wordt toegeschreven aan de progressie van de ziekte, zoals
bepaald door de onderzoeker en de sponsor na een geïntegreerde evaluatie van
radiografische gegevens, biopsie resultaten (indien beschikbaar), en klinische
status, of intrekking van de toestemming.

Voor meer informatie over de onderzoeksopzet, zie protocol sectie 3.

Patiënten die in aanmerking komen voor deelname aan de studie zullen worden behandeld met RO6958688 en atezolizumab. Patienten krijgen RO6958688 elke week (QW) of elke 3 weken (Q3W), en atezoluzimab elke 3 weken. Voor meer details over de IMP behandelingen wordt verwezen naar protocol paragraaf 4.3

Bij E2, E3 en E4 staat beschreven welke belasting van de proefpersoon wordt
verlangd.
Kort samengevat:
Totaal bij 6 cycli komt proefpersoon voor 27 bezoeken (wekelijks schema) of 23
bezoeken (om de 3 weken schema). In het Schedule of Assessments (zie appendix
1) staat vermeld welke verrichtingen precies worden uitgevoerd. O.a.
lichamelijk onderzoek, bloedafnames, IMP toediening, vitale functies,
longfunctie, ECG, biopsien, Scans.

Bij E9 staan de mogelijke risico;s en bijwerkingen beschreven. Voor de
volledigheid van de mogelijke bijwerkingen wordt verwezen naar het ICF.