CPPopt gestuurde therapie: evaluatie van haalbaarheid en effectiviteit

Jonge mensen die een ongeluk krijgen met ernstig traumatisch
schedelhersenletsel (ETSHL), komen lang op de intensive care (IC) te liggen.
Eén op de vier sterft (25%) en zes van de tien die het overleven (60%) blijft
ernstig gehandicapt. Het gevaar zit in de hersenzwelling die na enkele dagen
optreedt. Door die zwelling kan de cerebrale perfusie gevaarlijk afnemen met
uiteindelijk secundaire hersenbeschadiging. Op de IC meet men de zwelling van
de hersenen met een drukmeter. Ook de bloeddruk wordt gemeten. Beide metingen
leveren de zgn. *cerebrale perfusiedruk' (CPP) op. Meestal proberen het lichaam
en de hersenen zichzelf weer te herstellen door de cerebrale perfusie constant
te houden. Dit wordt *cerebrale autoregulatie* genoemd en geregeld door
cerebrale arteriolen. Maar in de fase dat de hersenzwelling optreedt, is die
cerebrale autoregulatie wisselend verstoord, hapert dus de perfusie en raakt
het hersenweefsel verder beschadigd.

Samen met onderzoekers van de Universiteit van Cambridge (Engeland) is er een
nieuwe behandelmethode ontwikkeld die de cerebrale perfusie kan verbeteren. Tot
nu toe ging men ervan uit dat iedere patiënt dezelfde CPP heeft gedurende de
gehele opname. De behandeling is dan gericht op het bereiken van die druk.
Inmiddels is duidelijk dat die druk per individu verschilt en ook tijdens de
opname op de IC verandert. In dit onderzoek wordt deze nieuwe methode voor het
eerst in onderzoeksverband getest. Bij de ETSHL patiënt wordt gezocht naar
*zijn* beste individuele en flexibele CPP en wanneer die is vastgesteld kan
veel nauwkeuriger en vaker de cerebrale perfusie (bij)geregeld worden.

Bij deze patiëntengroep is in eerder (retrospectief) onderzoek deze nieuwe
methode bekeken. Per patiënt kon er een druk berekend worden waarbij de
hersenbloedvaten * tijdens meerdere dagen - het beste werkten. Dit getal wordt
de individuele optimale CPP genoemd (CPPopt). Patiënten die afweken van dit
drukcijfer kwamen te overlijden of werden zwaar gehandicapt. Er is echter geen
prospectief bewijs dat de meerwaarde van deze innovatieve therapie aantoont. De
huidige observationele gegevens zijn onvoldoende om definitieve conclusies te
trekken over hoe de individuele en flexibele gestuurde CPP behandeling in de
dagelijkse praktijk ingezet kan worden op de intensive care. Desondanks wordt
het CPPopt concept reeds klinisch toegepast in verschillende vorm in twee
Europese centra.

De fysiologische effecten van het nastreven van de individuele en flexibele CPP
zijn niet prospectief vastgesteld. 'Optimale' autoregulatie lijkt op te treden
bij CPP waarden die iets hoger zijn dan de (recent aangepaste) aanbevolen
streef CPP waarde tussen de 60-70 mmHg in de internationale (trauma guidelines
2016) richtlijnen voor ETSHL patienten. Deze absolute waarden zijn echter
gebaseerd op zwak bewijs uit de literatuur. Het is onbekend of het verhogen van
de CPP werkelijk een verbetering of stabilisatie van de cerebrale perfusie
geeft. In plaats daarvan kunnen deze hogere waarden eventueel leiden tot
toename van cerebraal oedeem of kneuzingen of schade aan longen, nieren en het
hart veroorzaken.

De bottom line van het huidige onderzoeksvoorstel is dat de haalbaarheid en de
fysiologische effecten van individuele en flexibele CPP behandeling (CPPopt)
eerst onderzocht dienen te worden vooraleer een grote gerandomiseerde
interventiestudie uitgevoerd kan worden (phase III studie). Tegelijkertijd
heeft een haalbaarheidsstudie met een controle groep het voordeel dat het
informatie verschaft over de directe fysiologische gevolgen van deze therapie
en het effect hiervan op de haalbaarheid.

Primaire doelstelling: We zullen nagaan of het nieuwe interventie protocol
voorziet in een groter percentage van de tijd gedurende welke de CPP binnen 5
mmHg van berekende individuele en flexibele CPPopt valt (gedurende de eerste 5
dagen van de IC opname). Deze range is gekozen op basis van eerdere
(retrospectieve) onderzoeksresultaten die een impact op de klinische uitkomst
laat zien met afwijken van de continue berekende individuele en flexibele CPP
waarde. Daarom is een belangrijkste eindpunt van deze studie om te evalueren of
CPPopt monitoring - samen met een CPPopt gestuurd behandel protocol - effectief
is om het verschil tussen de CPP van de patiënt en de berekende CPPopt
significant te verkleinen (voornamelijk door het aanpassen van de bloeddruk).

Secundaire doelstellingen: Verergering van intracraniële hypertensie (ICP) is
waarschijnlijk een slecht primair eindpunt voor een haalbaarheids en
veiligheidsonderzoek, aangezien op de neuro-intensive care getracht wordt dit
te controleren met escalerende niveaus van (potentieel schadelijke)
therapeutische interventies. Zo is een van de secundaire eindpunten voor dit
onderzoek dan ook het vaststellen van een significante verandering in de
dagelijkse ETSHL 'Therapeutic Intensity Level' (TIL) score. De TIL score geeft
dagelijks een globaal overzicht van de specifieke therapie intensiteit nodig
voor de controle van de intracraniële druk (ICP). We weten dat een hogere TIL
score samengaat met intense therapieën met toenemende risico op schade. We
zullen beoordelen of individuele en flexibele CPP gestuurde therapie in ETSHL
patiënten leidt tot een significante toename in de dagelijkse TIL score.

Gerandomiseerde, gecontroleerde, niet geblindeerde, interventie studie in
meerdere academische centra

Controlegroep: Volgens standaard behandeling. Dit houdt in: Patiënten worden behandeld volgens de recente internationale richtlijnen voor patiënten met ETSHL met het handhaven van CPP waarden tussen de 60 en 70 mmHg voor de gehele opname op de intensive care. Autoregulatieparameters waaronder CPPopt worden berekend maar deze informatie is niet beschikbaar voor de behandelend intensivisten. Interventiegroep: 6x/dag interventie. Patiënten worden behandeld volgens de recente internationale richtlijnen voor patiënten met ETSHL, met uitzondering van de CPP waarvoor 6x per dag een berekende individuele en flexibele CPP waarde wordt geadviseerd. Deze waarde wordt continue berekend door een algoritme dat reeds is gepubliceerd in de literatuur sinds 2012 en reeds toegepast (off-label) in 2 intensive care afdelingen in Europa (volwassen patienten).

Voordeel: ETSHL patiënten hebben een hoog risico om op de intensive care te
overlijden (25%) of te overleven maar wel aan het ongeval grote (neurologische)
handicaps over houden. Individuele en flexibele CPP gestuurde behandeling maakt
het wellicht mogelijk om de beschadigde hersenen beter te laten herstellen
tijdens de IC opname en uiteindelijk de kans op een acceptabel functioneel
herstel te vergroten.

Risico's: Individuele en flexibele CPP gestuurde behandeling kan potentieel
toename van zwelling van het hersenen parenchym, uitbreiding van hersenkneuzing
en gebieden met cerebrale ischemie veroorzaken. Door veranderingen in de
arteriële bloeddruk en het gebruik van vaso-actieve geneesmiddelen kan er
schade aan andere organen optreden zoals de longen, het hart en de nieren. De
verwachte verbetering van de neurologische uitkomst is groot genoeg om deze
risico's te aanvaarden in studieverband.

Belasting: Gedurende de studie op de intensive care is de patiënt comateus of
wordt kunstmatig in slaap gehouden. Hierdoor zal de patiënt niets merken van
deelname aan de studie. De intensive care en ziekenhuisopname zal naar
verwachting niet worden verlengd door deelname aan deze studie.