Het effect van lamotrigine op cognitive problemen bij Neurofibromatose type 1: een gerandomiseerde gecontroleerde multi-centre trial (NF1-EXCEL)

Neurofibromatose type 1 is een van de meest voorkomende monogenetische oorzaken
van leerproblematiek. Het betreft een autosomaal dominante aandoening,
veroorzaakt door mutaties in het NF1-gen. NF1 gaat gepaard met een grote
verscheidenheid aan complicaties zoals typerende huidkenmerken, neurofibromen
en cognitieve, sociale en emotionele problemen. Er is geen werkzame behandeling
voor de cognitieve problemen in NF1. In het ENCORE-laboratorium is onlangs
aangetoond dat de cognitieve problemen van NF1-muizen worden veroorzaakt door
een verminderde werking van HCN-kanalen. Lamotrigine, een agonist van deze
kanalen, herstelt de plasticiteit van de hersen in muizen met NF1 en bovendien
voorkomt het de leerproblemen. Lamotrigine is een geregistreerd medicijn voor
de behandeling van epilepsie en wordt al vaak gebruikt bij kinderen met NF1 en
epilepsie. Dit onderzoek test de hypothese dat Lamotrigine de plasticiteit bij
adolescenten met NF1 hersteld en het cognitieve presteren verbetert.

Het doel van dit onderzoek is het bepalen van het effect van Lamotrigine op het
cognitieve functioneren en neurofysiologie bij adolescenten met NF1.

Een fase II gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde, paralelle
groep, multi-center klinische trial.

Lamotrigine of placebo tabletten, doeldosering 200 mg/d in twee giften.

Belasting: deelnemers nemen Lamotrigine of placebo tableten twee maal per dag
gedurende 28 weken. De totale studieduur, van inclusiemeting tot laatste meting
duurt 53 weken. Ze houden een logboek bij. Neuropsychologische testen worden
gemeten op baseline en na 6 maanden (T=26). Non-invasieve neurofysiologische
maten worden gemeten op T=0 en T=10. Deelnemers bezoeken de polikliniek vier
maal: op T= -1 weken, T=0 weken, T=10 weken en T=26 weken. Bezoek T=-1 weken
en T=26 weken kunnen ook bij de patiënt thuis uitgevoerd worden. Op T=18 weken
vindt in alle gevallen een huisbezoek plaats om de compliantie en adverse
events te monitoren. Tussen de bezoeken door worden de ouders en deelnemers per
telefoon benaderd om adverse events te monitoren en/of vragenlijsten in te
vullen op tijdspunten 4, 8, 14, 22 en 52 weken. Na T=26 is er een afbouwfase
van 2 weken. Een extra telefonisch contact vindt plaats op T= 28 weken. Op T=52
weken krijgen de deelnemers een vragenlijst om de adverse events te registreren
na afloop van de medicatie. Een vingerprik ter verkrijging van bloed is
noodzakelijk op het eerste bezoek T=-1 om de nierfunctie, leverwaarden en het
bloedbeeld te bepalen. Ook op T=10 weken wordt er een venapunctie verricht om
lamotrigine plasmaspiegel, de leverwaarden en het bloedbeeld te bepalen. Op
T=18 en T=26 zal er beiden een vingerprik verricht worden op de lamotrigine
plasmaspiegel te bepalen. Totale tijdsinvestering door de deelnemers is
ongeveer 13 uur (exclusief reistijd).

Risico: bijwerkingen die met het gebruik van Lamotrigine zijn geassocieerd zijn
bekend en behandelbaar (zie SPC). Speciale aandacht gaat uit naar het voorkomen
van huiduitslag, die zal resulteren in onmiddelijk stopzetten van de
studiemedicatie.Er zijn geen specifieke risico's verbonden aan de non-invasieve
neurofysiologische metingen.

Voordeel: als Lamotrigine een positief effect heeft op cognitie bij
adolescenten met NF1, dan hebben de deelnemers direct voordeel van deelname aan
deze studie. Bovendien kunnen we met dit onderzoek hoge kwaliteit van bewijs
vinden voor een behandeling van cognitieve problemen in een kwetsbare populatie.

Groep gerelateerdheid: dit onderzoek dient uitgevoerd te worden bij de beoogde
groep proefpersonen, in plaats van bij volwassenen vanwege de volgende redenen.
Deze redenen zijn van eenzelfde aard als die voor eerdere trials die de METC
heeft goedgekeurd in deze populatie (MEC-2005-281 and MEC-2009-086).
We verwachten dat de hersenen van kinderen/adolescenten plastische is dan die
van volwassenen. De problemen met cognitie en gedrag komen met name voor op de
schoolgaande leeftijd.
Het voordeel zou dan ook direct toepasbaar zijn op deze populatie.
Adolescenten met NF1 hebben een karakteristiek neuropsychologisch profiel. Op
volwassen leeftijd verwaterd dit profiel tot een breed scala aan cognitieve
problemen die moeilijker te kwantificeren zijn, waarschijnlijk door het
aanpassen van alternatieve probleem-oplossings strategiën.
Praktisch gezien zijn sommige uitkomstmaten alleen geschikt voor het testing in
adolescenten. Bovendien zijn er geen specifieke poliklinieken voor volwassen
NF1 patienten, en zijn de patienten die beschikbaar zijn vaak getroffen door
complexe somatische complicaties van NF1 die de generaliseerbaarheid van het
onderzoek verminderen. De ENCORE - NF1 polikliniek, net als de Belgische,
Duitse, Engelse en Italiaanse partners, hebben een brede en relatief
ongeselecteerde populatie van kinderen met NF1 in follow-up.