In vitro testen van de werking van kandidaat geneesmiddelen voor oncologische en immuungerelateerde aandoeningen op humane bloedcellen

Acerta Pharma ontwikkelt covalent bindende kinase remmers voor de behandeling
van humane ziekten waaronder kanker en auto-immuunziekten. Ons target is de
signaaltransductie van abnormale immuun cellen die de ziekte veroorzaken. Voor
het succesvol ontwikkelen van dit type geneesmiddel is het cruciaal dat de
kinase remmer specifiek, selectief en actief is voor zijn target. (Barf T et
al. 2012)

De meest geschikte in vitro methode om te bepalen welke kandidaat
geneesmiddelen verder te ontwikkelen, is bekijken wat voor effect deze hebben
op humane bloedcellen in volledig bloed (Covey TM et al. 2010). Het is
belangrijk om in volledig bloed te testen, omdat componenten van het bloed
zoals plasma-eiwitten mogelijk niet-specifiek aan de kandidaat geneesmiddelen
binden. Niet-specifiek binden kan de potentie en efficiëntie aanzienlijk
reduceren. Verder word door de aanwezigheid van alle typen bloed cellen ook
rekening gehouden met een mogelijke effect door interactie tussen verschillende
cellen. Om het effect van de componenten van het bloed te kunnen analyseren,
testen wij de kinase remmers ook op gezuiverde witte bloedcellen en vergelijken
met de resultaten in volledig bloed.

Wij hebben op deze manier al met succes een remmer voor de Bruton*s tyrosine
kinase (Btk) getest. Onze collega*s in San Carlos (Californië) hebben
aangetoond, dat er bij ons kandidaat geneesmiddel ACP-196 sprake is van minder
effectiviteitsverlies door niet-specifiek binden, dan bij andere geneesmiddelen
met dezelfde target (Covey TM et al. 2015). Dat betekent dat er een lagere
dosis nodig is om het gewenste klinische effect te bereiken en daardoor word
het risico van bijwerkingen door off-target effecten verlaagd. The test met
volledig humaan bloed is een enorm waardevol werktuig voor selectie van stoffen
en helpt dus de behoefte aan in vivo studies sterk te reduceren. Om deze reden
willen wij de effectiviteit van onze nieuwe kandidaat geneesmiddelen verder
optimaliseren en deze methode ook op locatie van Acerta Pharma in Oss/Nederland
uitvoeren.

Wij kiezen voor gezonde vrijwilligers voor bloed donatie als deelnemers aan
deze studie, omdat wij de kandidaat geneesmiddelen op normaal bloed willen
testen.

Referenties:

Barf T and Kaptein A: Irreversible Protein Kinase Inhibitors: Balancing the
Benefits and Risks. 2012 J Med Chem 55:6243-6262.

Covey TM, Putta S, Cesano A: Single cell network profiling (SCNP): mapping drug
and target interactions. 2010 Assay Drug Dev Technol 8(3):321-343

Covey TM, Barf T, Gulrajani M, Krantz F, van Lith B, Bibikova E, van de Kar B,
de Zwart E, Hamdy A, Izumi R, Kaptein A: ACP-196: a novel covalent Bruton*s
tyrosine kinase (Btk) inhibitor with imporved selectivity and in vivo target
coverage in chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients. 20 April 2015, Annual
Meeting American Association for Cancer Research (AACR), Abstract 259

Primair doel: In vitro testen van de capaciteit van kandidaat geneesmiddelen om
specifiek de signaaltransductie van het target te remmen in het milieu van
volledig humaan bloed.

Secundair doel: In vitro testen of de kandidaat geneesmiddelen ongewenste
effecten op andere eiwitten en humane bloedcellen hebben in het milieu van
volledig humaan bloed.

Maximaal 50 milliliter bloed zal worden afgenomen bij gezonde vrijwilligers. Er
is geen verdere ingreep nodig. Het bloed zal naar het laboratorium van Acerta
Pharma in Oss (Nederland) worden gestuurd en voor in vitro testen worden
gebruikt, zodat de bovengenoemde doelstellingen kunnen worden bereikt.

Hoe vaak wij vers humaan bloed nodig hebben, is afhankelijk van het aantal
kandidaat geneesmiddelen dat wij moeten testen. Alleen kandidaat geneesmiddelen
die aan preselectie criteria zoals goede binding in biochemische testen en
relevante cel lijnen voldoen, zullen op hun effecten in volledig bloed worden
getest.

Wij verwachten 10-20 kandidaat geneesmiddelen per jaar te zullen testen. Daarom
zullen tests en daarmee bloedafnames hooguit één keer per maand nodig zijn.

Stoffen zullen eerst in volledig bloed en gezuiverde witte bloedcellen van één
donor getest worden. Remmers met een hoge effectiviteit en selectiviteit, die
dus potentiële kandidaten voor klinische ontwikkeling zijn, zullen worden
getest op bloed van tot aan vier verschillende extra donors.

De testen in deze studie worden alleen in vitro uitgevoerd. Het enige risico
dat de vrijwilligers lopen is gerelateerd aan de bloedafname en dus minimaal.