Erfelijke Oorzaak Aangeboren Hartafwijkingen
Identificatie van genetische variaties die aangeboren hartafwijkingen veroorzaken

Aangeboren Hartafwijkingen (AHA) zijn de meest voorkomende aangeboren
afwijkingen die we kennen en zijn ook de meest belangrijke als we kijken naar
mortaliteit en morbiditeit. Recent onderzoek heeft laten zien dat bepaalde AHA
zoals de bicuspide aortaklep vaak erfelijk zijn. Ondanks de steeds betere
behandelingen voor AHA is er nog steeds een belangrijke mortaliteit en
morbiditeit. Zo is de prognose van een kind met een ernstige hartafwijking nog
steeds slechter dan die van een kind met leukemie. De impact van aangeboren
hartafwijkingen is qua ziektelast vergelijkbaar met kanker of reuma (WHO,
Global Burden of Disease 2004). Verder blijft het moeilijk het beloop van AHA
te voorspellen, zowel voor als na de geboorte. Onderzoek richt zich
tegenwoordig veel op de lange termijn consequenties van AHA zoals de
neurologische outcome en late complicaties. Dit terwijl juist het ontrafelen
van de oorzaak van AHA inzicht geeft in de ontwikkeling van het hart en de
hartafwijking en risico*s die de patiënt loopt met een AHA. Dit zijn nu juist
belangrijke aspecten als we praten over ziektepreventie.
Het is extreem belangrijk om te weten of er een genetische (erfelijke) oorzaak
is voor de hartafwijking om de volgende redenen: (1) er kunnen nog andere
organen betrokken zijn (2) door de oorzaak te kennen krijgen we inzicht in het
beloop van de ziekte. Door het identificeren van de erfelijke oorzaak van AHA
krijgen we inzicht in het beloop van de ziekte zowel voor als na de geboorte.
Met het correleren van erfelijke oorzaak (genotype) en het beloop (fenotype)
kunnen we de behandeling precies afstemmen op de patiënt. Zo kunnen we leren
welke ongeboren kinderen baat kunnen hebben bij een foetale interventie en
welke juist niet en leren we bij welke kinderen we een vroeg gecompliceerd
beloop van de hartafwijking kunnen verwachten. Ook zal de genotype <=> fenotype
relatie ons meer leren over het beloop langer na de geboorte. Het zal ons leren
welke patiënten nauwkeurig vervolgd moeten worden en bij wie laagdrempelig een
operatie moet worden uitgevoerd om verdere achteruitgang van het hart te
voorkomen. Ook zal het ons leren bij welke patiënten we veilig langer kunnen
wachten met een hartoperatie omdat het hart beter in staat is te herstellen. Zo
kan onnodig vroeg of te laat opereren worden voorkomen. (3) De ouders kunnen
worden voorgelicht over de herhalingskans van de hartafwijking bij een volgende
zwangerschap en bij zwangerschap later van hun eigen kind. (4) Er kunnen andere
familieleden zijn bij wie genetisch of cardiologisch onderzoek is geïndiceerd
om een AHA op te sporen en eventuele schade door de AHA tot een minimum te
beperken. (5) Als het onderliggende genetische defect (mutatie) bekend is kan
screening eenvoudig plaatsvinden, bijvoorbeeld direct na de geboorte via
navelstrengbloed. Een (duur) polibezoek aan de kindercardioloog kan zo worden
voorkomen. (6) Het ontrafelen van de oorzaak van AHA is de eerste stap naar het
voorkomen en genezen van AHA. Een goed voorbeeld hiervan is het Marfan syndroom.

De huidige manier van erfelijkheidsdiagnostiek bij AH is het opsporen van
erfelijke afwijkingen die we al kennen. Dit is helaas zelden het geval. Met de
recente komst van Next Generation Sequencing (NGS) is de aanpak van het sporen
naar de erfelijke oorzaak compleet veranderd. In plaats van kijken naar *oude
bekenden* kan nu in een paar uur het complete DNA (erfelijk materiaal) worden
geanalyseerd en kunnen nieuwe mutaties (veranderingen in het erfelijk materiaal
die de aangeboren hartafwijking kunnen veroorzaken) worden opgespoord.

Om te bewijzen dat de gevonden mutaties daadwerkelijk de hartafwijking
veroorzaken is meer onderzoek nodig. Dit wordt gedaan met een zebravis model.
Het DNA van de zebravis (en met name ook het DNA wat te maken heeft met de
hartontwikkeling) komt grotendeels overeen met het DNA van de mens. De gevonden
mutaties (kandidaatgenen) kunnen simpel worden ingebouwd in het DNA van de
zebravis. Ontwikkelt de vis vervolgens de hartafwijking dan is het
waarschijnlijk dat de mutatie daadwerkelijk de hartafwijking veroorzaakt. In
een latere fase moet analyse van aanvullende patiënten cohorten met
vergelijkbare fenotypes de causaliteit tussen genetische variatie en aangeboren
hartafwijking definitief bevestigen. De zebravis is voor dit onderzoek
uitermate geschikt omdat hij zeer kosten effectief is en omdat hij zijn waarde
bij het onderzoek naar de oorzaak van AHA al heeft getoond.
Het UMC Utrecht en Hubrecht instituut hebben in het recente verleden al bewezen
dat ze zeer succesvol NGS kunnen toepassen.

Primaire doelstelling: Identificatie van genetische varianten die AHA
veroorzaken (identificatie kandidaatgenen). Expressie van deze kandidaatgenen
in zebravismodellen. Overkoepelende doel is het verkrijgen van inzicht in de
hartontwikkeling en vergroten van kennis over erfelijke componenten die
belangrijk zijn bij het ontwikkelen van sporadisch en familiair voorkomende
AHA.

Secondaire doelstelling:
- Bepalen van de functionele consequenties van de gevonden genetische varianten
in AHA (invloed van de specifieke mutatie op het beloop van de ziekte).

- Nieuwe genen die AHA veroorzaken worden toegevoegd aan de standaard
diagnostische mogelijkheden die wij als ziekenhuis kunnen bieden.

- Dit onderzoek vormt de basis voor erfelijksheidsonderzoek wat we in alle
Nederlandse kinderhartcentra kunnen gaan toepassen.

Alle patiënten die een invasieve procedure (hartcatheterisatie of open hart
operatie) ondergaan in het WKZ, UMC Utrecht vanaf 01-06-2016 worden gevraagd te
participeren in de studie. Data aangaande de soort hartafwijking en kliniek
(klachten, echo, MRI, CT) zijn beschikbaar omdat deze de basis vormen voor de
invasieve procedure.

Alle invasieve procedures worden verricht onder algehele narcose en tijdens
deze procedures krijgen de patiënten een centrale lijn waaruit makkelijk bloed
kan worden afgenomen. Uit dit bloed wordt DNA geïsoleerd wat wordt opgeslagen
in onze biobank. Als er bij een open hart operatie weefsel wordt weggenomen
wordt dit ook opgeslagen in onze biobank.

Klinische informatie wordt verkregen uit de patiëntendossiers.

Iedere maand vinden in het Utrechtse kinderhartcentrum ongeveer 50 invasieve
procedures plaats bij kinderen met een aangeboren hartafwijking; 20
hartcatheterisaties en 30 open hart operaties. Om de maand komt een team
experts bestaande uit een kindercardioloog (Breur), ontwikkelingsbioloog
(Bakkers, Hubrecht instituut), klinisch geneticus (vd Smagt/Baas) en geneticus
(v Haaften) bij elkaar om de 100 kinderen te bespreken die een invasieve
procedure hebben ondergaan en waarvan DNA is verkregen. Zij selecteren de
patiënten waarbij de kans het grootst wordt geacht dat bij aanvullend DNA
onderzoek (NGS) een oorzaak voor de AHA wordt gevonden. Er wordt specifiek
consent gevraagd voor het verrichten van NGS bij patiëntje en ouders.
Specifieke genetische counseling vindt plaats onder andere over eventuele
toevalsbevindingen en er wordt DNA verkregen van ouders (venapunctie 10ml). Zo
nodig worden ouders gescreend door een volwassen cardioloog.

Het doel van het onderzoek is het identificeren van nieuwe genetische varianten
(mutaties) die AHA veroorzaken. De kandidaatgenen die worden gevonden worden
vervolgens getest in een zebravismodel om hun rol in de hartontwikkeling en het
ontstaan van aangeboren hartafwijkingen te objectiveren.

De studie duur zal 2,5 jaar zijn. Inclusie van patiënten zal plaatsvinden van
1-6-2016 tot 1-6-2018. Bij succes en voldoende financiële middelen zal deze
aanpak hierna standaard zorg worden, ook zullen de andere Nederlandse
kinderhartcentra worden uitgenodigd te participeren. Het verrichten van de NGS
en ontwikkelen van het zebravis model zal tot 1-1-2019 in beslag nemen.

nihil