Het beoordelen van de veiligheid en de doeltreffendheid op het activiteitsgedeelte van de histologische score (ontsteking en zwelling) van Steatose Activiteit Fibrose (SAF) van een 24 weken durende behandeling met twee doseringen van Lanifibranor (…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Lipidenmetabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Parameters die tijdens de studie worden beoordeeld: Continue registratie van
bijwerkingen en gelijktijdige behandelingen, lichamelijk onderzoek, vitale
functies, ecg (12-afleidingen), hematologie, bloedbiochemie en urineonderzoek,
leverenzymen, QoL vragenlijsten zoals de Flinders Fatigue-schaal (FFS) en het
SF-36v2 gezondheidsonderzoek, transiënte elastografie (TE) en gecontroleerde
verdunde parameter (Controlled Attenuation Parameter, CAP) (FibroScan®, enkel
verplicht indien een leverbiopsie, uitgevoerd binnen de 6 maanden voorafgaand
aan de screening niet beschikbaar is), centraal lezen van leverbiopsies
waaronder verkennende technieken (collageen proportioneel gebied, gewijzigde
Ishak fibrosescore, activering van leverstellaatcellen,
zwelling-immunokleuring), biobank voor specifieke ontstekingsmarkers, lipiden,
gluciden, fibrose, botremodellering en lanifibranor dalconcentraties in plasma
en enkel bij de screening in geselecteerde centra een magnetische
resonantiebeeldvormingsscan (Magnetic Resonance Imaging, MRI)/Lever MultiScan
(LMS) waarbij de score van leverontsteking en -fibrose (Liver Inflammation and
Fibrosis, LIF) werd gemeten en MRI voor het bepalen van de vetfractie in de
lever (proton density fat fraction MRI, MRI-PDFF).
Primair eindpunt: Het primair eindpunt is een binair resultaat
(responder/niet-responder). Een responder wordt gedefinieerd als een afname ten
opzichte van de baseline in week 24 van ten minste 2 punten in de
SAF-activiteitsscore die hepatocellulaire ontsteking en opzwellingsscore zonder
fibrose progressie combineert. Het percentage responders wordt aan het eind van
de behandelingsperiode (week 24) vergeleken tussen de groepen met placebo en
experimenteel geneesmiddel met een Cochran Mantel Haenzel-test die is
gestratificeerd op diabetes.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten: De volgende veranderingen na 24 weken behandeling ten
opzichte van de baseline worden beoordeeld:
· NASH-verbeteraars gedefinieerd als proefpersonen met een afname van ten
minste 2 punten in NASH en geen verslechtering in fibrose aan het einde van de
behandeling (week 24) ten opzichte van de baseline.
· Percentage patiënten met een omkering van NASH (steatose zonder opzwelling en
met of zonder lichte ontsteking) en geen verslechtering van fibrose) aan het
einde van de behandeling (week 24) ten opzichte van de baseline.
· Percentage patiënten met een verandering in componenten van de SAF-score aan
het einde van de behandeling (week 24) ten opzichte van de baseline:
- Steatose: -1 punt
- Lobulaire ontsteking: -1 punt
- Zwelling: -1 punt
· Immuunhistochemie: verandering in de semi-kwantitatieve score van opzwelling
en activering van leverstellaatcellen aan het einde van de behandeling (week
24) ten opzichte van de baseline.
· Verandering in fibrosescore op een schaal met 4 punten (SAF) en gewijzigde
Ishak: -1 punt aan het einde van de behandeling (week 24) ten opzichte van de
baseline. Vergelijking van gemiddelde verandering in fibrosegebied zoals
beoordeeld door middel van morfometrie (collageen proportioneel gebied
[collagen proportionate area, CPA]) aan het einde van de behandeling (week 24)
ten opzichte van de baseline.
· Verandering in leverenzymen (ALT, AST, *GT) aan het einde van de behandeling
(week 24) ten opzichte van de baseline.
· Verandering in ontstekingsmarkers (niveaus van fibrinogeen, hs-CRP, alfa2
macroglobuline en haptoglobuline) aan het einde van de behandeling (week 24)
ten opzichte van de baseline.
· Verandering in glucosemetabolisme (nuchter glucose en insuline, HOMA-index
en, bij proefpersonen met DMT2, HbA1c) aan het einde van de behandeling (week
24) ten opzichte van de baseline.
· Verandering in belangrijke lipidenspiegels in plasma (TC, HDL-C, berekende
LDLC, TG en apoA1) aan het einde van de behandeling (week 24) ten opzichte van
de baseline.
Verkennende eindpunten: verandering in specifieke markers voor ontsteking,
lipiden,
gluciden, fibrose, botremodellering aan het einde van de behandeling (week 24)
ten
opzichte van de baseline.
De Hochberg-procedure wordt toegepast om rekening te houden met multipliciteit
van hettesten (geen correctie voor veiligheidsparameters). Correctie voor
multipliciteit wordt
uitgevoerd voor de vergelijking van twee behandelingsgroepen (hoge dosis vs.
placebo en
lage dosis vs. placebo) maar niet voor het aantal bestudeerde parameters.
Farmacokinetische variabelen: Dalspiegels van IVA337 in het plasma worden
beoordeeld bij
B1 (week 4) en B3 (week 24)
· Verandering in adiponectine aan het einde van de behandeling (week 24) ten
opzichte van de baseline.
Achtergrond van het onderzoek
Van alle chronische leveraandoeningen is niet-alcoholische steatohepatitis
(NASH) een steeds grotere bron van zorg, omdat er ondanks de hoge prevalentie
en mogelijke ernst geen goedgekeurde behandeling voor is. NASH staat voor een
subgroep van NAFLD*s (nonalcoholic fatty liver diseases [niet-alcoholische
leververvettingsaandoeningen]) waarbij sprake is van steatose (ophoping van vet
in levercellen) naast levercelschade (*ballooning*, oftewel het opzwellen van
cellen, en apoptose, oftewel geprogrammeerde celdood) en ontsteking. Het
optreden ervan hangt nauw samen met overgewicht/obesitas, diabetes type 2 en
cardiometabole aandoeningen die samen het metabool syndroom worden genoemd.
Vanwege de prevalentie van deze geassocieerde aandoeningen/comorbiditeiten
wordt NASH steeds meer erkend als de meest voorkomende chronische
leveraandoening en een probleem voor de volksgezondheid.
NASH bevordert de vorming van littekenweefsel in de lever (leverfibrose), wat
soms leidt tot ernstige leveraandoeningen waaronder cirrose, leverfalen of
leverkanker. Sommige patiënten hebben uiteindelijk een levertransplantatie
nodig. Vergeleken met de algemene bevolking is de levergerelateerde mortaliteit
bij NASH-patiënten tien keer zo hoog. NASH is echter ook een multisysteemziekte
die insulineresistentie, het metabool syndroom en de systemische
ontstekingstoestand zou kunnen verergeren. Als gevolg hiervan hebben
NASH-patiënten een grotere kans op cardiovasculaire voorvallen en kanker.
Er zijn geen goedgekeurde farmacologische behandelingen voorhanden. De
behandeling van NASH is een belangrijke onvervulde klinische behoefte. Hoewel
verandering van voedingspatroon en leefwijze altijd als eerste-lijnstherapie
aangeraden moet worden en de histologische laesies door NASH effectief kan
verminderen, slagen de meeste patiënten er niet in om deze doelen te halen. De
naleving van deze maatregelen is doorgaans slecht.
Daarom zijn gerichte farmacologische therapieën noodzakelijk. Cellen die
glucose metaboliseren worden hierbij normaal gesproken gereguleerd door
insuline, maar als deze cellen minder gevoelig worden voor het signaal dat ze
van insuline krijgen, wordt de glucoseregulering verstoord. Deze verstoring is
een van de eerste stappen die tot diabetes leidt, maar ook tot vetophoping in
cellen zoals de levercellen. Inmiddels staat vast dat insulineresistentie het
belangrijkste mechanisme is dat leidt tot vetophoping in de lever. Dit is de
reden voor het gebruik van geneesmiddelen die insulineresistentie verbeteren
zoals PPAR-agonisten. PPAR*s (waarvan meerdere subtypen bestaan: alfa, delta en
gamma) zijn receptoren in de celkernen die een belangrijke rol spelen in de
regulering van complexe metabole routes, inclusief lipide- en
glucosereguleringsmechanismen. Er is aanzienlijke klinische ervaring met het
gebruik van PPAR-agonisten, hetzij de glitazonen (een gamma-agonist) hetzij de
tweeledige alfa/delta-agonist elafibranor, die zich op dit moment in fase 3
bevindt voor NASH. Pioglitazon is effectief gebleken bij zowel
kortetermijnbehandeling (6 maanden) als langetermijnbehandeling (18 maanden),
maar leidt tot gewichtstoename, een bekende bijwerking van PPAR-gamma. Fase
2-gegevens met elafibranor wijzen op werkzaamheid bij necro-ontsteking en in
mindere mate bij steatose. Met elafibranor werd een geringe toename in
plasmacreatinine waargenomen. In overweging kan worden genomen dat er klinische
proof-of-concept in de literatuur is dat PPAR-agonisten effectief zijn bij
NASH, maar er zouden voordelen kunnen zijn bij het gebruik van een
pan-PPAR-agonist zoals IVA337, zowel voor wat betreft de werkzaamheid (het
verbeteren van de responder rate voor NASH-resolutie door een gecombineerde
werking op verschillende PPAR-subtypen) als de veiligheid (bij een evenwichtig
gecombineerd agonisme; de toxicologische gegevens en de beperkte klinische
gegevens die tot nu toe zijn verkregen, wijzen op een goed veiligheidsprofiel).
De voorgestelde onderzoeksmethodologie gaat uit van een gevalideerde nieuwe
leverhistologiescore waarbij gedetailleerd gekeken wordt naar de
ziekteactiviteit (voor wat betreft ontsteking en levercelschade) naast
steatose. Verder zullen verkennende semikwantitatieve histologische assessments
en biomarkers van leverfibrose, ontsteking, metabool syndroom en
cardiovasculaire veiligheid grondig worden geëvalueerd.
De voorgestelde dosisbereikstudie zal een duidelijk inzicht opleveren in de
baten-risicoverhouding van de twee doses die zijn geselecteerd met het oog op
werkzaamheid op basis van biomarkers van PPAR activatie. Zijn de twee doses
effectief voor NASH-resolutie en is de veiligheid voor de lagere dosering
verbeterd? De berekening van de monstergrootte is gebaseerd op de
veronderstelde betere werkzaamheid vergeleken met elafibranor dankzij de
toegevoegde werking van een gamma-agonist. Het onderzoek zou daarom een
duidelijk antwoord moeten geven op de vragen:
1. Welke dosis is effectief en veilig?
2. Is het werkzaamheids- en veiligheidsprofiel zodanig dat het medicijn
bevestigingsfase 3 in kan gaan?
Het onderzoek kent drie groepen (placebo, IVA337 800 en 1200 mg/dag) en is een
gerandomiseerd (1:1:1), dubbelblind, placebogecontroleerd, multicentrisch, 24
weken durend behandelingsonderzoek.
Doel van het onderzoek
Het beoordelen van de veiligheid en de doeltreffendheid op het
activiteitsgedeelte van de histologische score (ontsteking en zwelling) van
Steatose Activiteit Fibrose (SAF) van een 24 weken durende behandeling met twee
doseringen van Lanifibranor (800, 1200 mg/24u) bij volwassen patiënten met
NASH.
Onderzoeksopzet
24 weken behandeling van volwassenen met NASH. Gerandomiseerde (naar diabetes
gestratificeerde), placebogecontroleerde, dubbelblinde, multicentrische
dosisbereikstudie met parallelle toewijzing
Onderzoeksproduct en/of interventie
Voor de patiënten bij wie een leverbiopsie werd uitgevoerd binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening zouden alle diagnostische tests met betrekking tot de uitsluiting van andere oorzaken van leverziekte moeten zijn uitgevoerd voordat de patiënt in overweging werd genomen voor opname in de studie, als onderdeel van de routine medische verzorging en wordt niet speciaal voor de studie uitgevoerd. Voor de patiënten bij wie geen leverbiopsie werd uitgevoerd binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening, zal de screeningfase plaatsvinden in opeenvolgende stappen, om een onnodige biopsie te vermijden: Stap 1: Nazicht van de medische voorgeschiedenis, gelijktijdige medicatie, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram, afname van biologische stalen en FibroScan (verplicht). Patiënten zullen bij deze stap uit de studie verwijderd worden indien hun TE > 12,5 kPa bedraagt (d.w.z. hoge kans op cirrose). Stap 2: MR/Lever MultiScantechnologie, enkel in geselecteerde centra. Patiënten zullen bij deze stap uit de studie verwijderd worden indien hun LIF < 2 of MRI-PDFF >5% bedraagt. Stap 3: Er wordt een leverbiopsie uitgevoerd. In alle gevallen zal er een leverbiopsie uitgevoerd worden waar medisch aangewezen en volgens de standaardpraktijk van het centrum. Na validering van de histologische criteria door de centrale lezersbeoordeling, kunnen de patiënten gerandomiseerd worden. Alle patiënten zullen zes bezoeken afleggen: screening B-1 (-8 weken tot -2 weken), randomisatie (B0, week 0), tussentijds B1 (week 4), tussentijds B2 (week 12), einde behandeling B3 (week 24) en follow-up B4 (4 weken na B3). Voor alle bezoeken, behalve voor de screening, zijn de tijdsvensters bepaald tot +/- 3 dagen in ten opzichte van B0 en deze zijn aangegeven in tabel 1 en tabel 2. Het tijdsvenster voor het screeningbezoek is 2 tot 4 weken vóór B0 wanneer er objectglaasjes van een biopsie, uitgevoerd binnen de afgelopen 6 maanden, beschikbaar zijn, en 2 tot 8 weken wanneer de biopsie voorafgaand aan de behandeling deel uitmaakt van de screeningprocedures. Patiënten worden bij B0 gerandomiseerd naar ofwel een dosis lanifibranor of placebo en behandeld gedurende 24 weken tot B3. Er wordt bij elk bezoek een lichamelijk onderzoek uitgevoerd. Er wordt een ecg opgenomen bij de screening, B1 en B3. Bijwerkingen en gelijktijdig toegediende medicatie worden gedurende de hele studie vastgelegd. Bij B3 wordt een leverbiopsie uitgevoerd. Het laboratoriumonderzoek dat bij de screening en einde van de behandeling wordt uitgevoerd omvat: hematologie (CBC), bloedbiochemie (ALT, AST, >GT, alkalische fosfatase, totaal bilirubine, geconjugeerd bilirubine, ultragevoelig CRP, totaal cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, creatinine, nuchtere glucose, insuline, HgbA1c, albumine, CPK, natrium, kalium, calcium) en twee stalen voor de serumbank. Er worden urinestalen afgenomen bij B0 (waaronder zwangerschapstest), B2, B3 en B4 en opgeslagen voor nadere beoordeling en/of voor beoordeling van de veiligheid. Dalspiegels van lanifibranor in het plasma worden beoordeeld bij B1 en B3. (Tabel 1 : Studieschema van procedures)
Inschatting van belasting en risico
De leverbiopsie is een invasieve test waarvoor een halve dag opname in het
ziekenhuis noodzakelijk is. De baseline-biopsie zal niet herhaald worden maar
uit het medisch dossier worden gehaald als deze maximaal 6 maanden oud is.
Hoewel elektrocardiogram & fibroscan niet invasief zijn kunnen ze
angstgevoelens oproepen. Het onderzoeksteam zal deelnemers geruststellen en
zeggen dat de test pijnloos is en uitgevoerd zal worden door specialisten.
Bloedonderzoeken worden tot een minimum beperkt om onnodige monsterneming te
vermijden.
Het beantwoorden van vragenlijsten kan voor sommige mensen moeilijk zijn, omdat
ze problemen hebben met lezen en/of met het begrijpen van de betekenis van de
vragen. Bevoegde leden van het onderzoeksteam kunnen deze mensen helpen bij het
invullen van de vragenlijsten als ze deze problemen opmerken of als het gewoon
aan hen wordt gevraagd.
Publiek
Rue de Dijon 50
Daix 21121
FR
Wetenschappelijk
Rue de Dijon 50
Daix 21121
FR
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Volwassen proefpersonen, 18 jaar en ouder.
2. NASH-histologische diagnose volgens de huidige aanvaarde definitie van zowel EASL als
AASLD, waarbij de gecombineerde aanwezigheid van steatose (elke graad * 5%) +
lobulaire ontsteking van elke graad + zwelling van levercellen van elke graad, in een
leverbiopsie die * 6 maanden vóór de screening in de studie werd uitgevoerd en bevestigd
door centrale lezing gedurende de screeningperiode en
a. SAF-activiteitsscore van 3 of 4 (> 2)
b. SAF-steatosescore * 1
c. SAF-fibrosescore < 4
3. Proefpersoon gaat ermee akkoord om een leverbiopsie uit te voeren na 24 weken
behandeling.
4. Gecompenseerde leverziekte met de volgende hematologische en biochemische criteria bij
het begin van het protocol:
o ALT < 10 x bovengrens van de normaalwaarde (Upper Limit of Normal,
ULN
o Hemoglobine > 11 g/dl voor vrouwen en > 12 g/dl voor mannen
o Witte bloedcellen (WBC) > 2,5 K/*l
o Aantal neutrofielen > 1,5 K/*l
o Bloedplaatjes > 100 K/*l
o Totaal bilirubine < 35 *mol/l. Patiënten met bilirubine > 35 *mol/l kunnen
worden opgenomen indien niet-geconjugeerd bilirubine in de context van
een syndroom van Gilbert.
o Albumine < 36 g/l
o Internationaal Genormaliseerde Ratio (International Normalized Ratio, INR) < 1,4
o Serumcreatinine < 1,3 mg/dl (mannen) of < 1,1 mg/dl (vrouwen) of
geschatte glomerulaire filtratiesnelheid > 60 ml/min/1,73m2
5. Geen andere oorzaken van chronische leverziekte (auto-immuun, primaire biliaire
cholangitis, HBV, HCV, Wilson's, *-1-antitrypsinedeficiëntie, hemochromatose, enz...).
6. Indien van toepassing, een stabiel diabetes type 2, gedefinieerd als HgbA1c < 8,5% en
nuchtere glycemie < 10 mmol/l, geen veranderingen in medicatie in de voorafgaande 6
maanden en geen nieuwe symptomen die verband houden met decompensatie van diabetes
in de voorafgaande 3 maanden.
7. Een stabiel gewicht sinds de leverbiopsie was uitgevoerd, gedefinieerd als niet meer dan
een 5% verlies van het oorspronkelijke lichaamsgewicht.
8. Negatieve zwangerschapstest of postmenopauzaal. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (b.v. vruchtbare na de menarche en totdat postmenopauzale tenzij permanent steriel) moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (gecombineerd (oestrogeen en progestageen bevatten) hormonale / progestogeen alleen hormonale anticonceptie in verband met de remming van de eisprong, spiraaltje, hormoon afgevend intra-uteriene systeem, bilaterale eileiders occlusie, vasectomie partner, seksuele onthouding). De anticonceptiemethode moet worden voortgezet voor ten minste één menstruatiecyclus na het einde van de studie.
9. Proefpersonen hebben schriftelijke geïnformeerde toestemming gegeven.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bewijs van een andere vorm van leverziekte.
2. Voorgeschiedenis van aanhoudend teveel alcoholgebruik: dagelijkse consumptie van alcohol > 30 g/dag (3 drankjes per dag) voor mannen en > 20 g/dag (2 drankjes per dag) voor vrouwen.
3. Instabiele metabolische conditie: Gewichtsverandering > 5 kg in de laatste drie maanden, diabetes met een slechte glykemische controle (HgbA1c > 8,5%), introductie van een antidiabeticum of van een anti-obesitas medicijn/malabsorptieve of restrictieve bariatrische (gewichtsverlies) chirurgie in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
4. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale malabsorptieve bariatrische chirurgie binnen minder dan 5 jaar of inname van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze hepatische steatose veroorzaken, inclusief corticosteroïden, hoge dosis oestrogenen, methotrexaat, of tetracycline of amiodaron in de voorafgaande 6 maanden.
5. Significante systemische of zware ziekten anders dan leverziekte, waaronder congestief hartfalen (klasse C en D van de AHA), instabiele coronaire hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, longziekte, nierinsufficiëntie, orgaantransplantatie, ernstige psychiatrische ziekte, maligniteit die naar het oordeel van de onderzoeker, de behandeling met lanifibranor en/of adequate follow-up in de weg zou staan.
6. HB antigeen > 0, HCV PCR > 0 (patiënten met een voorgeschiedenis van HCV-infectie kunnen worden opgenomen als HCV PCR al meer dan 3 jaar negatief is), hiv-infectie.
7. Zwangerschap/borstvoeding geven of het onvermogen om zich aan adequate anticonceptie te houden bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
8. Actieve maligniteit met uitzondering van cutaan basocellulair carcinoom.
9. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de bekwaamheid of de naleving zou belemmeren of misschien voltooiing van de studie zou belemmeren.
10. Body mass index (BMI) > 45 kg/m2.
11. Diabetes type 1en type 2 diabetische patient met insuline.
12. Diabetische ketoacidose.
13. Nuchtere triglyceriden > 300 mg/dl.
14. Bloedstollingsstoornissen of huidige behandeling met antistollingsmiddelen.
15. Contra-indicatie voor een leverbiopsie.
16. Voorgeschiedenis van, of huidige hartritmestoornissen en/of een voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte, zoals myocardiaal infarct, tenzij patiënten met alleen goed gecontroleerde hypertensie. Elke klinische significante ECG-abnormaliteit gemeld door middel van centrale ECG lezing.
17. Deelname in de voorgaande 3 maanden aan een ander klinisch medicinaal onderzoek
18. Een bekende overgevoeligheid voor één van de actieve ingrediënten of hulpstoffen van de IMP. inclusief: Lactosemonohydraat, Hypromellose, Natriumlaurylsulfaat, Natriumzetmeelglycolaat (Type A), Magnesiumstearaat, Opadry * II 85F18422.
19. Mogelijk afhankelijk van de onderzoeker of de sponsor (bijv., inclusief, maar niet beperkt tot aangesloten werknemer).
20. Creatine fosfokinase (CPK)> 5 x ULN.
21. Osteopenie of een andere goed gedocumenteerde botziekte. Een patiënt zonder goed gedocumenteerde osteopenie die wordt behandeld met vitamine D en / of calcium gebaseerde supplementen om preventieve redenen kan worden geïncludeerd.
(De onderstaande criteria zijn enkel van toepassing op patiënten die een MLR/LMS ondergaan in geselecteerde centra)
22. Claustrofobie in een dergelijke mate dat men een MRI-scanprocedure niet kan verdragen. Verdoving is toegestaan naar oordeel van de onderzoeker.
23. Metaalimplantaat van een type dat een MRI-onderzoek verhindert, inclusief, maar niet beperkt tot: aneurysmaklemmen, vreemd metaalvoorwerp, vasculaire grafts of hartimplantaten, neurostimulator, metaalhoudend anticonceptietoestel, tattoo, lichaamspiercing die niet kan verwijderd worden, cochleair implantaat, of elke andere contra-indicatie voor een MRI-onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-001979-70-NL |
| CCMO | NL59629.072.16 |