Is een wondcatheter met lokaal anesthetica opioïd sparend bij baby*s na buikchirurgie?

De laatste decennia is de behandeling van pijn bij baby's en pasgeborenen sterk
verbeterd, nadat duidelijk werd dat ook jonge kinderen op pijn en weefselschade
reageren met specifiek gedrag en autonome en hormonale responsen en tekenen van
metabole stress. Pijn kan leiden tot verschillende nadelige effecten, zoals
discomfort en stress, en kan ook gedragsveranderingen geven op de lange termijn.
Wereldwijd is morfine de standaard pijnstiller die gebruikt wordt bij
pasgeborenen en baby's, eventueel in combinatie met paracetamol. Helaas zijn
kinderen gevoelig voor de bijwerkingen van opioiden, met name voor het optreden
van ademhalingsdepressie, maar ook gastrointestinale dysfunctie, later starten
met voeding en blaasretentie kunnen optreden. Toediening van morfine kan ook de
beademingsduur bij baby's verlengen.

Locoregionale anesthesie (LRA) geeft goede pijnstilling met minimale
fysiologische gevolgen of bijwerkingen, en is een effectief alternatief voor
systemische analgetica. Er zijn slechts enkele randomized controlled trials
beschikbaar in de literatuur die LRA vergelijken met systemische analgetica bij
kinderen. Meer onderzoek is nodig om het voordeel aan te tonen van LRA ten
opzichte van andere pijnstillers (oraal, rectaal of intraveneus toegediend).
Er zijn verschillende LRA technieken beschikbaar voor de behandeling van
postoperatieve pijn na buikchirurgie, zoals epiduraal catheters en regionale
blocks van de buikwand. Bij volwassenen is aangetoond dat epidurale
pijnstilling zeer effectief is na abdominale chirurgie. Epidurale analgesie bij
kinderen is helaas geassocieerd met hogere risico's, zoals schade aan de
zenuwwortels, rurale punctie, en per ongeluk injecteren van de medicatie
intrathecaal, voornamelijk bij kinderen < 6 maanden oud. Alhoewel de risico's
nog steeds beschouwd worden als klein in ervaren handen, wordt een perifeer
regionaal block altijd beschouwd als veiliger dan een neuraxiaal block (zoals
een epiduraal).
Perifere blocks van de buikwand geven analgesie ter hoogte van de operatiewond,
en zijn veilig, vooral wanneer ze echogeleid worden uitgevoerd. Helaas is het
effect van deze buikwand blocks van korte duur, aangezien ze eenmalig worden
toegediend. Hiermee is de morfine behoefte postoperatief vaak niet minder.
Kinderanesthesiologen zijn daarom nog steeds op zoek naar LRA technieken, die
veilig kunnen worden toegepast bij baby's en neoanten, en met een langduriger
effect.

Het toedienen van lokaal naesthetica middels een wondkatheter infusie (WCI) is
een relatief nieuwe techniek, waarvan bij volwassenen is aangetoond dat het
effectieve postoperatieve pijnstilling geeft. WCI was geassocieerd met lage
pijnscores, vergelijkbaar met een epiduraal, verminderde morfine behoefte,
toegenomen patient tevredenheid, normaal postoperatief herstel en het was niet
geassocieerd met bijwerkingen ten aanzien van de wondheling.
Bij kinderen is WCI beschreven na het weghalen van bot bij de heupkam, na
buikoperaties, sternotomie, thoracotomies en orthopedische ingrepen. De meeste
van deze studies zijn uitgevoerd bij kinderen > 3 jaar oud. Deze onderzoeken
tonen aan dat WCI goede postoperatieve pijnstilling geeft, en veilig kan worden
toegepast bij kinderen.
Er zijn slechts enkele studies gepubliceerd over het gebruik van WCI bij
kinderen < 1 jaar oud. Een RCT die werd gepubliceerd in 2013 onderzocht de
effectiviteit van WCI na buikoperaties bij kinderen van 6 maanden tot 13 jaar
oud. Er werden 33 kinderen geincludeerd, die electieve kleine buikoperaties
ondergingen. De patients werden gerandomiseerd om ofwel bupivacaine ofwel een
fysiologische zoutoplossing te krijgen via WCI. Alle patients kregen
paracetamol. Bij pijn kregen ze een bolus morfine van 0,05 mg/kg IV toegediend.
Primaire outcome was het aantal doses morfine die postoperatief werd toegediend
als rescue dosis. Mean leeftijd van de kinderen was 3.4 jaar oud in de
bupivacaine groep (n=17) en 2.8 jaar oud in de controle groep (n=16). Op de
eerste postoperatieve dag hadden patienten in de bupivacaine groep significant
minder morfine nodig dan de controle groep, met een mean van 1.3 (SD 1.3) en
3.1 (SD 2.5) respectievelijk (p < 0,05). In deze studie zijn er geen
plasmabepalingen gedaan van bupivacaine spiegels.
Een groep onderzoekers van de Karolinska universiteit in Stockholm, Zweden,
publiceerde 2 studies naar WCI bij neonaten na thoracotomie in verband met het
logeren van een open ductus Botalli. Plasma concentraties van lokaal
anesthetica (levobupivacaine) werden gemeten bij deze patiënten. De WCI
techniek was geassocieerd met lage pijnscores, normaal postoperatief herstel en
was niet geassocieerd met bijwerkingen ten aanzien van de wondheling. De
spiegels van totaal en vrij levobupivacaine in het plasma bleven binnen
acceptabele grenswaarden tijdens de 72 uur WCI.

De meeste studies die zijn gepubliceerd over WCI bij kinderen zijn uitgevoerd
met bupivacaine als lokaal anestheticum. Wel is het zo dat levobupivacaine en
ropivacaine een lager risico hebben op ernstige systemische toxiciteit,
vergeleken met bupivacaine, en deze zijn dan ook aangeraden te gebruiken bij
kinderen.
Amide lokaal naesthetica (zoals (levo)bupivacaine en ropivacaine) binden aan
serum AGP(a1-acid glycoprotein). AGP concentraties zijn zeer laag bij de
geboorte en stijgen progressief tijdens het eerste levensjaar. Om deze reden
hebben neonate en baby's een veel hogere vrije fractie van lokaal anesthetica
dan volwassenen. Daarnaast is de CYP1A2 activiteit, welke ropivacaine
metalliseert, immatuur voor de leeftijd van 4-7 jaar. Neonaten en baby's zijn
daarom gevoeliger voor het ontwikkelen van toxiciteit.
Ropivacaine lijkt het minst toxisch te zijn van de langwerkende lokaal
naesthetica, al is het wat minder potent dan levobupivacaine en bupivacaine. In
het Erasmus MC-Sophia is er veel ervaring met het gebruik van ropivacaine bij
kinderen, en het is daar dan ook het middel van keuze voor continue infusie bij
epiduraal en locoregionaal catheters bij kinderen.

Conclusie
Er is meer onderzoek nodig om te bepalen hoe het analgetisch en opioidsparend
effect is van WCI bij kinderen < 1 jaar oud. De techniek lijkt veelbelovend te
zijn, maar tot op heden zijn de data over de effectiviteit van WCI als
behandeling van postoperatieve pijn bij baby's < 1 jaar oud beperkt, al zou
deze groep zeer profiteren van het opioidsparende effect.

We stellen voor om een prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde
gecontroleerde studie uit te voeren met als hypothese dat locoregionaal
anesthesie via WCI met ropivacaïne (een lokaal anestheticum) significant de
postoperatieve pijn vermindert (gemeten met de COMFORT schaal en de Numeric
Rating Scale Pijn) en leidt tot een morfine sparend effect van tenminste 30%
bij kinderen < 1 jaar oud (postconceptie leeftijd > 35 weken, gewicht > 1500
gram) die open buikchirurgie moeten ondergaan.
In dit onderzoek worden tevens plasma ropivacaine spiegels gemeten, tijdens de
fase van continue toediening van ropivacaine via de wondkatheter. Dit om te
bepalen of de spiegels van ropivacaine onder de toxische grenswaarden blijven.

Single center, prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo
gecontroleerde studie waarbij kinderen < 1 jaar oud die open buikchirurgie
moeten ondergaan worden gerandomiseerd voor de behandeling met wondkatheter
infusie met een oplaad dosis en continue infusie met ropivacaine 0,2% (R groep)
study ofwel met placebo (fysiologisch zout) (Controle groep).
Om blindering van het operatieteam en verpleging te verzekeren plaatsen we bij
alle kinderen een wondkatheter. De apotheker randomiseert en maakt de
studiemedicatie klaar.
Op het einde van de operatie, na het sluiten van de spierlagen, plaatst de
chirurg bij alle patienten een wondcatheter bovenop de spierfascie, onder
direct zicht (On Q® Soaker Catheter, Halyard*). Het subcutane weefsel wordt
gesloten, en de huid wordt dichtgehecht.
Beide groepen krijgen een bolus via de wondkatheter: ropivacaine 2 mg/kg in de
R groep, fysiologisch zout (NaCl 0.9%) in dezelfde hoeveelheid in de controle
groep. Beide groepen krijgen een bolus intraveneus: morfine 0.1 mg/kg in de
controle groep, en dezelfde hoeveelheid in ml/kg in de R groep. Er wordt
gestart met een continue infusie via de wondkatheter: ropivacaine 0.2 mg/kg/h
in de R groep, en fysiologisch zout in de controle groep.
Alle kinderen krijgen paracetamol intraveneus als standaard pijnstilling, en
continue infusie van ofwel ropivacaïne ofwel fysiologisch zout via de
wondcatheter gedurende 48 uur. Volgens het ICK pijnstillingsprotocol worden
regelmatig pijnmetingen gedaan m.b.v. de COMFORT gedragsscore en de Numeric
Rating Scale Pijn, en gebaseerd op deze gevalideerde pijnmetingen wordt zo
nodig morfine toegediend als rescue pijnstilling (op ICK of recovery).
De primaire uitkomstmaat is de totale hoeveelheid morfine (in mcg/kg) die wordt
toegediend in de eerste 48 uur na de operatie. Daarnaast worden bijwerkingen
van de wondcatheter infusie (toxiciteit van lokaal anesthetica, wondinfectie,
hematoom van de wond, vertraagde wondheling) bijgehouden, evenals bijwerkingen
gerelateerd aan opioïden: ademhalingsdepressie, beademingsduur, tijd tot de
eerste voeding, duur van de ICK opname.
Er worden plasmaconcentraties van ropivacaïne gemeten, om te bepalen of
ropivacaïne spiegels niet boven toxische grenzen komen.
Volgens een power analyse, waarbij we ervan uitgaan dat een vermindering van
30% in totale morfine behoefte klinisch relevant is, zouden wij 26 kinderen per
groep nodig hebben. Als we rekening houden met uitvallers, komen we op 30
kinderen per groep, in totaal 60 kinderen, die geïncludeerd zullen worden in
dit onderzoek.

Plaatsing van de wondkatheter en medicatie: Op het einde van de operatie, na sluiting van de spierlagen en het subcutane weefsel, zal door de chirurg een wondkatheter bovenop de spierfascie worden gelegd, onder direct zicht(On Q® Soaker Catheter, Halyard). Deze katheter wordt getunneld onder de huid via een aparte kleine incisie ongeveer 3 cm lateraal van de wond. Daarna wordt de huid dichtgehecht. De katheter wordt gefixeerd aan de huid met een pleister en wordt bevestigd aan een spuit in een perfusor pomp. De spuit is gevuld met ofwel ropivacaine 0.2% of fysiologisch zout (placebo). Voor het einde van de anesthesie, krijgen alle kinderen een oplaad dosis via de wondkatheter: ropivacaine 2 mg/kg (R groep) of dezelfde hoeveelheid fysiologisch zout (controle groep). Wondkatheter infusie wordt postoperatief gestart: ropivacaine 0,2 mg/kg/uur (R groep) of fysiologisch zout (controle groep) in dezelfde hoeveelheid. Op het einde van de operatie krijgt de controle groep een dosis morfine van 100 mcg/kg IV, aangezien dit in het Erasmus MC Sophia de standaard pijnstilling is na grote operaties (lokaal pijn protocol). Groep R krijgt een IV placebo (fysiologisch zout) in dezelfde hoeveelheid. Alle patiënten, van beide groepen, krijgen een oplaaddosis paracetamol van 20 mg/kg IV op het einde van de operatie. Paracetamol wordt gecontinueerd op de kinder IC als standaard pijnstilling, ook volgens het lokale pijnprotocol. Op de kinder IC of de recovery wordt de postoperatieve pijn geëvalueerd met behulp van de COMFORT gedragsschaal en de NRS Pijn. Gebaseerd op deze gevalideerde pijnmetingen ontvangen de patiënten morfine rescue giften volgens een algoritme, wanneer er sprake is van pijn. Kinderen worden opgevolgd gedurende 72 uur postoperatief, waarna de wondkatheter wordt verwijderd.

Kinderen die worden geincludeerd in het onderzoek zijn kinderen < 1 jaar die
een open buikoperatie moeten ondergaan, electief danwel semi-spoed. Kinderen
zijn dan al reeds opgenomen in het ziekenhuis. Het type operatie en de
postoperatieve zorg zullen niet veranderd worden door deelname aan het
onderzoek.
Alle kinderen krijgen op het einde van de operatie een wondkatheter ingebracht,
bij het sluiten van de wond. Het kind is dan nog onder anesthesie, op het einde
van de ingreep. Dit brengt dus geen extra belasting mee voor het kind. De
wondkatheter ligt onderhuids. Via de wondkatheter zal ropivacaine (een lokaal
anestheticum) worden ingespoten in de wond: eerst een oplaad dosis, vervolgens
wordt gestart met een continue infusie in een lagere dosering. Na een paar
dagen zal de wondkatheter worden verwijderd. Aangezien de wondkatheter
onderhuids ligt, en ligt getunneld buiten het wondgebied, is dit een pijnloze
handeling. Het verwijderen van de wondkatheter is daarmee geen grote belasting
voor het kind.
Uit onderzoek naar de wondkatheter bij oudere kinderen blijkt dat het gebruik
van een wondkatheter met lokaal anesthetica veilig is: een enkele maal treedt
lekkage van het lokaal anestheticum uit de wond op, en roodheid van het
wondgebied. Een toename aan infecties van de wond of een slechtere wondheling
is nooit aangetoond.
Ropivacaine is een lokaal anestheticum dat als eerste keus lokaal anestheticum
wordt gebruikt in het Erasmus MC-Sophia. Het is reeds geregistreerd voor het
gebruik bij jonge kinderen: vanaf de leeftijd van 0 maanden bij gebruik van
epiduraal infusie, en vanaf de leeftijd van 1 jaar bij gebruik als perifere
zenuwblokkade. Risico's van het toedienen van ropivacaine zijn het per ongeluk
inspuiten van het middel direct in de bloedbaan, waarbij cardiotoxische
reacties kunnen optreden (aritmieen). Dit wordt voorkomen door voor het
inspuiten van het middel eerst de katheter te aspireren, om te zien of er al
dan niet bloed terugloopt. Daarnaast kan overdosering van het middel ook
toxiciteitsreacties geven (aritmieen, epileptische insulten). De dosering die
in het onderzoek zal worden gebruikt is de geadviseerde dosering voor epidurale
toediening voor kinderen van 0-6 maanden, en tevens de ondergrens van de
dosering bij kinderen van 1 jaar en ouder voor perifere zenuwblokkade: namelijk
0,2 mg/kg/uur. Dit om aan de veilige kant te gaan zitten.
Voor safety onderzoek zullen ook bloedafnames worden verricht:
plasmaconcentraties van ropivacaine zullen in het plasma worden gemeten om te
bepalen of deze niet boven toxische waarden uitkomen. Bloedafnames worden
gedaan uit een arterielijn, als deze aanwezig is, of, als deze niet aanwezig
is, gelijktijdig met geplande bloedafnames om klinische redenen via hielprik.
Patientjes zullen niet extra geprikt worden enkel ten bate van het onderzoek.
Ook zal nooit meer dan 3% van het totaal bloedvolume (TBV) (80-100 ml/kg)
worden afgenomen per patiënt. Bloedafnames worden daarom beperkt tot maximum 3
samples per dag (van 0,5 ml/keer) (maximaal 6 samples gedurende 48 uur). Het
gewicht van de patiënten varieert tussen ongeveer 3 en 10 kg, daarom zal
bijvoorbeeld in een baby van 3 kg: 6 x 0.5 ml = 3 ml is max 2% van TBV worden
afgenomen.
Speciale aandacht wordt gegeven in het voorkomen van postoperatieve pijn ten
gevolge van deelname aan de studie. Alle kinderen krijgen evaluatie van hun
pijn en toediening van pijnstilling (morfine) volgens een vaststaand protocol.
Dit protocol is het protocol zoals dat reeds in gebruik is op de kinder IC, en
waarvan het gebruik ook is geëvalueerd. Hierdoor wordt voorkomen dat kinderen
meer pijn zouden hebben juist door deelname aan het onderzoek.