Het primaire doel van dit onderzoek is om vast te stellen of een behandeling met veliparib plus carboplatine en paclitaxel onder Lung Subtype Panel (LSP) positieve personen met metastaserende of gevorderde NSCLC leidt tot een verbeterde overleving,…
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt ten aanzien van de werkzaamheid is algehele overleving
(OS) onder de LSP positieve subgroep.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten ten aanzien van de werkzaamheid zijn:
- algehele overleving van alle proefpersonen en in de LSP positieve subgroep
- progressievrije overleving (PFS) in de LSP positieve subgroep
- objectieve responswaarde (ORR) in de LSP positieve subgroep
Achtergrond van het onderzoek
Longkanker is wereldwijd zowel onder mannen als vrouwen de belangrijkste
oorzaak van kankergerelateerde mortaliteit. De incidentie van niet-kleincellige
longkanker (Engelse afkorting: NSCLC) neemt toe met de leeftijd: 60% van de
gevallen is te vinden onder personen van 60 jaar en ouder, en 30% à 40% onder
personen van 70 jaar en ouder. Niet-kleincellige longkanker wordt verder
histologisch opgesplitst in adenocarcinoom (40%), plaveiselcelcarcinoom (40%)
en grootcellig carcinoom. Bij de meeste personen waarbij NSCLC wordt
vastgesteld, gebeurt dit in een gevorderd stadium, waardoor de prognose slecht
is. Bij de huidige standaardbehandeling tegen NSCLC is de tijdsduur tot
ziekteprogressie 4 à 6 maanden en de algehele overleving 10 à 12 maanden.
Veliparib is een PARP-inhibitor. PARP is een enzym dat in de celkern beschadigd
DNA herkent en het herstel van het DNA mogelijk maakt. Door het afremmen van
PARP kan het DNA na een beschadiging minder efficiënt worden hersteld.
Aangezien kankercellen genetisch instabiel zijn, zijn deze cellen gevoeliger
voor de cytotoxiciteit van DNA-beschadigende stoffen en PARP-inhibitoren dan
normale lichaamsweefsels.
Gegevens van een dubbelblind, gerandomiseerd fase-2-onderzoek naar carboplatine
en paclitaxel met veliparib of placebo, onder proefpersonen met gevorderde
NSCLC, bleek er sprake te zijn van een verbetering in de mediane,
progressievrije overleving van 1,3 maanden en een verbetering van de algehele
overleving van 7.1 maanden onder 95 huidige rokers met niet-plaveiselcel-NSCLC.
Dit zou kunnen betekenen dat de toevoeging van veliparib aan carboplatine en
paclitaxel ook voor huidige rokers met geavanceerde of metastaserende
plaveiselcel-NSCLC de behandelresultaten zou kunnen verbeteren.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van dit onderzoek is om vast te stellen of een behandeling
met veliparib plus carboplatine en paclitaxel onder Lung Subtype Panel (LSP)
positieve personen met metastaserende of gevorderde NSCLC leidt tot een
verbeterde overleving, vergeleken met een door de onderzoeker te kiezen
standaardchemotherapie.
De secundaire doelen van dit onderzoek zijn om vast te stellen of de
behandeling met veliparib plus carboplatine en paclitaxel in de gehele
studiepopulatie met metastaserende of geavanceerde NSCLC tot een verbeterde
overleving leidt in vergelijking met een door de onderzoeker te kiezen
standaardchemotherapie; een ander secundair doel is vergelijking van de
progressievrije overleving (PFS) en vergelijking van de objectieve
responswaarde (ORR) van de beide behandelarmen onder LSP positieve personen of
de gehele studiepopulatie.
De tertiaire doelen zijn vergelijking van de duur van de algehele respons
(DOR), de ECOG-prestaties en de kwaliteit van leven (QoL) van de beide
behandelarmen onder huidige rokers of onder huidige en vroegere rokers.
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, open-label-, multicenter-, fase-3-onderzoek waarin
onderzoek wordt gedaan naar de werkzaamheid, veiligheid en tolerantie van
veliparib plus carboplatine en paclitaxel versus een door de onderzoeker
gekozen standaardchemotherapie, onder proefpersonen die huidige of vroegere
rokers zijn en een eerste cytotoxische chemotherapie ontvangen voor
geavanceerde of metastaserende niet-plaveiselcel-NSCLC. De proefpersonen worden
gerandomiseerd, in een verhouding van 1:1 toegewezen aan 6 cycli
carboplatine/paclitaxel plus 120 mg BID veliparib of aan 6 cycli van de door de
onderzoeker gekozen dubbele chemotherapie op basis van platina
(carboplatine/paclitaxel, cisplatine/pemetrexed, of carboplatine/pemetrexed).
Onderzoekers kunnen ervoor kiezen om een onderhoudsdosis pemetrexed toe te
dienen, ongeacht voor welke behandeling hun proefpersonen gerandomiseerd zijn.
Na afronding van de dubbele chemotherapie op basis van platina, is een
onderhoudsdosis pemetrexed sterk aan te raden bij alle proefpersonen die
geschikte kandidaten zijn.
De stratificatie van de randomisatie vindt plaats op basis van de rookstatus
(huidige t.o.v. vroegere roker), op basis van de behandeling die de onderzoeker
kiest (carboplatine/pemetrexed, carboplatine/paclitaxel of
cisplatine/pemetrexed), op basis van geslacht (man versus vrouw) en op basis
van de ECOG-prestatie (0 versus 1).
Onderzoeksproduct en/of interventie
De screeningprocedures en beoordelingen van de kwaliteit van leven vinden 28 dagen voor de randomisatie plaats, de radiologische beoordelingen van de tumoren voor nulmeting 28 dagen voor randomisatie. De proefpersonen die gerandomiseerd zijn voor carboplatine/paclitaxel/veliparib krijgen op dag 2 tweemaal daags een dosis veliparib, twee dagen voor het infuus met carboplatine/paclitaxel van dag 1. De dosis veliparib blijft gedurende C1D5 in stand (7 opeenvolgende dagen). Proefpersonen ontvangen op dag 1 van iedere cyclus een infuus met carboplatine (AUC 6 mg/ml/min) en paclitaxel (200 mg/m2) IV. De proefpersonen die gerandomiseerd zijn voor de door de onderzoeker gekozen dubbele chemotherapie op basis van platina ontvangen hun behandeling op dag 1 van iedere cyclus. Voor beide armen geldt dat de proefpersonen 6 behandelcycli ondergaan, tenzij de toxiciteit maakt dat de behandeling moet worden stopgezet of als er voor afronding van de 6 cycli sprake is van radiologische progressie. De proefpersonen van beide onderzoeksarmen krijgen na afronding van de dubbele chemotherapiebehandeling op basis van platina mogelijk een onderhoudsdosis pemetrexed toegediend of worden geobserveerd. De onderhoudsdosis pemetrexed wordt toegediend op dag 1 van iedere cyclus van 21 dagen. De proefpersonen blijven de onderhoudsdosis ontvangen tot de behandeling vanwege de toxiciteit moet worden stopgezet of er sprake is van radiologische progressie. Tijdens de periode dat de proefpersonen dubbele chemotherapie op basis van platina en een onderhoudsdosis ontvangen, vinden iedere 3 weken artsenvisites plaats. Na stopzetting van de behandeling, vinden iedere 9 weken artsenvisites en metingen van de kwaliteit van leven plaats tot een jaar na randomisatie, daarna gebeurt dit om de 12 weken, tot radiologische progressie of overlijden. De tumoren worden beoordeeld bij de nulmeting, voorafgaand aan dag 1 van cyclus 3 en voorafgaand aan dag 1 van cyclus 5, iedere 9 weken, tot 1 jaar na randomisatie, vervolgens om de 12 weken tot radiologische progressie of overlijden. Alle proefpersonen waarbij <= 30 dagen na de laatste dosering van het onderzoeksgeneesmiddel een visite plaatsvindt, krijgen ongeveer 30 dagen na deze laatste dosering een >follow-upvisite>. Voor proefpersonen die niet langer klinisch worden beoordeeld, wordt de overlevingsinformatie verstrekt via het eCRF, met tussenpozen van twee maanden (of al naar gelang het verzoek van de sponsor, ter ondersteuning van de gegevensanalyse), te beginnen bij de laatste klinische beoordeling, tot aan het eindpunt van overlijden, het verloren gaan van de proefpersoon voor verdere follow-up of stopzetting van het onderzoek door AbbVie.
Inschatting van belasting en risico
De belasting van de proefpersoon bestaat uit extra visites aan de locatie, twee
ECG*s en extra bloedafnamen, naast de gebruikelijke laboratoriumonderzoeken om
veiligheidsredenen. Daarnaast vult de proefpersoon meerdere keren 2
vragenlijsten in: op de baseline, op dag 1 van cyclus 3, op dag 1 van cyclus 5,
tot 1 jaar na randomisatie om de negen 9 weken en daarna om de 12 weken. De
ziekteprogressie wordt na de behandeling tot 1 jaar na randomisatie om de 9
weken gemeten, daarna om de 12 weken.
In een behandelarm, ontvangen de proefpersonen veliparib in combinatie met
carboplatine/paclitaxel gedurende maximaal 6 behandelcycli, tenzij de
behandeling vanwege de toxiciteit moet worden stopgezet, of wanneer er voor
afronding van de 6 cycli sprake is van radiologische progressie. Daarna komen
de proefpersonen in de post-behandelfase terecht en worden tot 1 jaar erna om
de 9 weken beoordeeld en vervolgens om de 12 weken.
De risico*s van dit onderzoek zijn onder andere de toegenomen toxiciteit door
toevoeging van veliparib aan de standaardbehandeling. Uit eerste
veiligheidsgegevens van een geblindeerd, gerandomiseerd fase-3-onderzoek van
de beoogde combinatietherapie onder proefpersonen met gevorderde NSCLC blijkt
dat er sprake is van weinig extra toxiciteit en dat de toediening van
carboplatine en paclitaxel niet in gevaar komt.
Er moet ook rekening worden gehouden met andere mogelijke risico*s van de
toediening van veliparib, die zijn vastgesteld tijdens preklinisch onderzoek of
gebaseerd zijn op farmacologische mechanismen maar nog niet zijn bevestigd.
Deze risico*s omvatten toevallen, veranderingen aan de testes/ovaria,
toxiciteit voor de ontwikkelende foetus en secundaire maligniteiten.
De standaard klinische praktijken voor de beheersing van de toxiciteit van
carboplatine + paclitaxel en de door de onderzoeker gekozen vorm van standaard
chemotherapie zijn goed onderzocht.
Publiek
Wegalaan 9
Hoofddorp 2132 JD
NL
Wetenschappelijk
Wegalaan 9
Hoofddorp 2132 JD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Patiënten zijn >= 18 jaar.
2. Levensverwachting >12 weken (volgens klinische beoordeling van de onderzoeker)
3. Patiënten moeten cytologisch of histologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde niet-plaveiselcel NSCLC hebben. Patiënten met tumoren met gemende histologie komen in aanmerking als de tumor hoofdzakelijk niet-plaveiselcel histologie heeft en geen tumorcellen bevat die kleincellig zijn. Patienten moeten een pathologierapport hebben waarin niet-plaveiselcel NSCLC wordt bevestigd en die beschikbaar is om verzamled te worden door de sponsor. Patienten met een EGFR mutatie (exon 19 deletie of L858R mutatie in exon 21) en/of een ALK gen translocatie moeten progressie hebben getoond op de eerstelijns monotherapie behandeling met targeted therapie.
4. Patiënten moeten een gevorderd of gemetasteerde niet-kleincellig longcarcinoom hebben dat niet in aanmerking komt voor chirurgische resectie of bestraling met curatieve intentie op het moment van studie screening.
5. Patiënten roken (gedefinieerd als >100 rookmomenten levenslang en in het afgelopen jaar gerookt hebben) of hebben gerookt (gedefinieerd als >100 rookmomenten levenslang en in het afgelopen jaar niet gerookt hebben).
6. Patiënten moeten ten minste 1 dimensionale meetbare NSCLC laesie op een CT-scan hebben, als omschreven bij RECIST (versie 1.1).
7. Patiënt moet instemmen om een gearchiveerde monster van een NSCLC laesie (primaire of
metastatische) af te staan voor analyse als het beschikbaar is.
8. Patiënt mag geen geschiedenis hebben van hersenmetastasen of het bewijs van CNS tumoren bij de screening assessment. Patiënten met tekenen of symptomen van CNS betrokkenheid moeten een MRI (of een CT scan als MRI is gecontra-indiceerd) ondergaan om afwezigheid van CNS metastasen te bevestigen.
9. Patient moet een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance score hebben van 0-1.
10. Patiënten met een vochtretentie, zoals ascites of pleuravocht, kunnen worden toegelaten indien de arts dit goed acht.
11. Patiënten moeten voldoende beenmerg-, nier- en leverfunctie hebben, als volgt:
• Beenmerg: het aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm3 (1.5 × 109/L);
• Bloedplaatjes >= 100,000/mm3 (100 ×109/L); Hemoglobine >= 9.0 g/dL;
• Nierfunctie: serum berekende creatineklaring > 50 mL/min volgens de Cockcroft - Gault vergelijking; bevestiging van de creatineklaring/GFR mag worden gedaan door een lokale directe meting (24 uurs urine collective of radioisotoop) naar keuze van de investigator;
• Leverfunctie: AST en ALT <= 2.5 × ULN tenzij leveruitzaaiingen aanwezig zijn, dan AST en ALT < 5,0 × ULN; bilirubine <= 1,5 x ULN tenzij het Syndroom van Gilbert aanwezig, dan bilirubine >= 1,5 x ULN zijn.
12. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (d.w.z. die niet postmenopauzaal zijn gedurende 1 jaar of chirurgisch steriel zijn door bilaterale afbinden van de eileiders, bilaterale ovariëctomie of hysterectomie) en hun mannelijke partners moeten één van de hieronder genoemde methoden van anticonceptie gebruiken gedurende het onderzoek tot ten minste 6 maanden na de behandeling met paclitaxel chemotherapie. Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten ten minste één van de volgende methoden van anticonceptie beoefenen gedurende het onderzoek tot ten minste 6 maanden na de behandeling met chemotherapie:
• Totale onthouding van geslachtsgemeenschap (als dit de voorkeur van de patiënt is en zijn/haar normale levenswijze is; minimaal een complete menstruele cyclus voor toediening van studiemedicatie en tot en met 6 maanden na behandeling);
• Gesteriliseerde patiënt en/of partner(s); vasectomie (mannen)
• Spiraaltje (vrouwen);
• dubbele-barrière methode (condooms, anticonceptie-spons, diafragma of vaginale ring met zaaddodend gelei of crèmes; zowel mannen als vrouwen)
• hormonale anticonceptiva (orale, parenterale of transdermale) gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (vrouwen). Als hormonale anticonceptie wordt gebruikt, dan moet de patiënt en haar partner ook een single-barrière methode gebruiken.
13. Patiënten moeten in staat zijn om de regels zoals beschreven in het protocol te begrijpen en op te volgen en moeten in staat zijn om het toestemmingsformulier goedgekeurd door een onafhankelijke Ethische Commissie (EC)/Institutionele review board (IRB) te tekenen en dateren, voordat screening- of studie specifieke procedures gedaan worden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënt is bekend met een overgevoeligheid voor Paclitaxel of andere geneesmiddelen geformuleerd met gepolyethoxyleerd ricinusolie (Cremophor).
2. Patiënt is bekend met een overgevoeligheid voor een platina bevattend middel
3. Patiënt heeft perifere neuropathie >= graad 2.
4. Patiënt heeft plaveiselcel NSCLC, of een onbehandelde EGFR mutatie (exon 19 deletie of L858R mutatie in exon 21) en/of een bekende ALK gen translocatie. De EGFR mutatie en ALK gen translocatie status moet bekend zijn voor de start van de studie.
5. Patiënt heeft een voorgeschiedenis van een insult binnen 12 maanden voor aanvang van de studie.
6. Patiënt heeft eerder cytotoxische chemotherapie of chemoradiotherapie ontvangen voor NSCLC, met uitzondering van adjuvante of neoadjuvante behandeling >12 maanden voor C1D-2 of de patient heeft gerichte klein molecuul therapie voor EGFR en/of ALK positieve ziekte ontvangen <= 14 dagen voor C1D-2 of biologische therapie <= 21 dagen voor C1D-2.
7. Patiënt heeft Chinese anti-kanker medicijnen of anti-kanker kruidengeneesmiddelen ontvangen binnen 14 dagen voor C1D-2.
8. Patiënt heeft focal uitwendige bestraling ondergaan in bot <= 2 weken voorafgaand aan C1D-2; of patiënt heeft uitwendige bestraling ondergaan van grotere gebieden (bv. 100 cm2) <= 4 weken voor C1D-2.
9. Elke medische conditie die, volgens de beoordeling van de onderzoeker, voor een patiënt onacceptabele hoge risico*s op toxiciteiten geeft of omstandigheden van een patiënt, waardoor deelname aan een studie door lokale wetgeving verboden wordt.
10. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding;
11. De patiënt is eerder behandeld met een PARP remmer
12. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een ander soort kanker in de afgelopen 3 jaar behalve baarmoederhalskanker, carcinoom van de blaas, squameus of basaal celcarcinoom van de huid of een ander soort kanker die genezen wordt beschouwd door de onderzoeker (bijvoorbeeld prostaatkanker).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
Register | ID |
---|---|
EudraCT | EUCTR2014-002565-30-NL |
CCMO | NL50469.060.14 |