een fase Ib dose-finding onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van met everolimus en met everolimus en in patiënten met gevorderde solide tumoren met expansie cohorten in niercelkanker, neuro-endocriene tumoren van de alvleesklier en borstkanker

PI3Ks zijn lipide kinasen en zijn belangrijk voor de controle van de
signaaltransductiepaden die betrokken zijn bij de celproliferatie,
celmotiliteit, celdood en celinvasie. Ontregeling van het PI3K
signaaltransductiepad is aanwezig in vele kankersoorten. BYL719 is een orale *-
specifieke PI3K remmer die momenteel in een vroege fase van ontwikkeling is
voor de behandeling van solide tumoren. Everolimus is een derivaat van
rapamycine en remt de mTOR signaaltransductie. Exemestaan is een irreversibele
steroïdale aromataseremmer.

Behandeling met mTOR-remmers is werkzaam gebleken zowel bij gevorderde
nierceltumoren als bij neuro-endocriene tumoren van de pancreas. En recente
klinische data laten zien dat de toevoeging van everolimus aan exemestaan leidt
tot een statistisch significante en klinisch relevante verbetering van het
klinische resultaat bij patiënten met hormoonreceptorpositieve, HER2-negatieve
borstkanker.
Er treedt echter resistentie op tegen mTORC1-remming en een gebrek aan respons
en/of progressie op mTOR-remmers wordt gezien in de kliniek.
Preklinisch onderzoek suggereert dat de fosforylatie status van AKT een
bepalende factor kan zijn van resistentie voor mTORC1-remming. BYL719 kan pAKT
remmen.
Omgekeerd kan persisterende mTORC1 activatie (gemedieerd door fosfoS6) de
gevoeligheid boor BYL719 beperken. Gecombineerde mTORC1-remming met everolimus
en p110 ** blokkade met BYL719 heeft in preklinische modellen synergie laten
zien.
In het huidige onderzoek zal eerst de combinatie van BYL719 en everolimus
worden geëvalueerd.
Daarna, als de MTD van de dubbelcombinatie is vastgesteld, zal de combinatie
van BYL719 met everolimus en exemestaan separaat worden bepaald bij
postmenopauzale hormoonreceptor-positieve, HER2-negatieve gevorderde
borstkankerpatiënten.

PRIMAIRE DOELEN
Dosisescalatie
Bepalen van de MTD en/of RDE van BYL719 in combinatie met everolimus, en de MTD
en/of RDE van BYL719 in combinatie met everolimus en exemestaan.

dosisexpansie
Beschrijven van de veiligheid en verdraagbaarheid van de dubbelcombinatie en de
triple combinatie, respectievelijk per cohort en gecombineerd.

SECUNDAIRE DOELEN
Dosisescalatie
* Beschrijven van de veiligheid en verdraagbaarheid van de dubbelcombinatie en
triple combinatie.
* Evalueren of BYL719 de farmacokinetiek van everolimus beïnvloedt en bepalen
van de grootte van de drug-drug-interactie.
*Karakteriseren van de PK van BYL719 en everolimus, en van BYL719, everolimus
en exemestaan in combinatie gegeven.


Triplet expansie
- De anti-tumor activiteit van de triplet combinatie in PIK3CA gemuteerd of
niet-gemuteerde borstkanker onderzoeken.

OVERIGE SECNDAIRE DOELEN
Alleen triplet combinatie
- De toegevoegde waarde van everolimus onderzoeken in de combinatie met
alpelisib en exemestaan op de anti tumor activiteit in het cohort met PIK3CA
gemuteerde borstkanker
- Evalueren van andere anti-tumor activiteit parameters

Doublet expansie
- Onderzoeken van vroege signalen van effectiviteit van alpelisib en
everolimus, en van de triplet combinatie in geselecteerde cohorten
- Evalueren van andere antitumor parameters

Een multicenter, open-label, fase-1b dosisescalatie onderzoek met de combinatie
van BYL719 en everolimus en de combinatie van BYL719, everolimus en exemestaan
in patiënten met gevorderde solide tumoren, gevolgd door dosisexpansie cohorten
in patiënten met nierceltumoren, neuro-endocriene tumoren van de pancreas en
gevorderde borstkanker.


Na vaststellen van de MTD van de triplet combinatie, zullen 80 vrouwen
(post-menopausaal) met HR-positieve HER2-negatieve, gevorderd
borstkankergeïncludeerd worden op basis van hun PIK3CA status.

1) PIK3CA gemuteerd BC (n=60); these patients worden 2:1 randomiserd voor de
volgende armen:
- BYL719 (Alpelisib), everolimus and exemestane (n=40); of
- BYL719 (Alpelisib) and exemestane (n=20);

Randomisatie wordt gestratificeerd op basis van de aanwezigheid van viscerale
laesies (zowel pulmonaal, hepatisch, pleuraal als peritoneaal)

2) PIK3CA niet gemuteerdt BC (n=20) krijgen BYL719 (alpelisib), everolimus and
exemestane.

Noch patient, noch behandelaar/onderzoeker krijgen de uitslag van de mutatie
analyse.

Dubbelcombinatie BYL719 plus everolimus, 1-maal daags Triple combinatie BYL719, everolimus plus exemestaan, 1-maal daags BYL719 is orale medicatie

Er vinden meer en vaker onderzoeken en testen plaats dan bij een
standaardbehandeling. Voor de veiligheid worden er tijdens het onderzoek vaker
hartfilmpjes (ECG*s) gemaakt, wordt er vaker en meer bloed afgenomen en zijn er
vaker controlebezoeken in het ziekenhuis. Er worden extra oogonderzoeken en
onderzoeken naar de pompfunctie van het hart (een hartecho of MUGA-scan)
uitgevoerd. Bij een vrijwillig extra biomarkeronderzoek wordt 2maal een extra
biopt afgenomen. Om het effect op de tumor goed te kunnen meten worden er vaker
dan gebruikelijk CT- of MRI-scans gemaakt. Over het algemeen duren de afspraken
in het ziekenhuis door de extra onderzoeken 1 tot 4 uur. Op de dagen dat er
meerdere bloedafnamen plaatvinden in het kader van de farmacokinetiek duurt een
bezoek ongeveer 9 uur.
De frequentie van de verschillende testen staat verder uitgewerkt in bijlage B
van de patiënten informatie.

Overige nadelen zijn de ongemakken van de verschillende onderzoeken zoals van
extra bloedafnames, biopsie en radiologisch onderzoek.

Risico*s kunnen voorkomen uit bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie en uit
het ondergaan van de onderzoeksprocedures zoals bloedafname. De risico*s staan
verder uitgewerkt in bijlagen D en E van de patiënten informatie.
Bijwerkingen van everolimus en exemestaan zijn ook terug te vinden in de
bijsluiter.
Bijwerkingen van de combinatie van everolimus met BYL719 (zie
patiënteninformatie)