Een fase I/II studie naar de veiligheid en effectiviteit van ribociclib (LEE011) in combinatie met trametinib (TMT212) in patiënten met gemetastaseerde of gevorderde solide tumoren

Het RAS/RAF/MEK/ERK of het MAPK systeem is speelt een kritische rol in de
signaal-transductie bij normale celgroei en bij de ongecontroleerde groei van
vele menselijke tumoren. Maligniteiten met een RAS-mutatie hebben een slechte
prognose. In tegenstelling tot tumoren met andere activerende mutaties, zoals
BRAF, ALK of EGFR, is doelgerichte therapie voor maligniteiten met een
RAS-mutatie nog geen succes geweest.
Van monotherapie met signaaltransductie remmers is weinig klinisch voordeel te
verwachten bij kanker met een RAS-mutatie. Daarom is gekozen voor een
combinatie van middelen. Farmacologische remming van MEK activeert de apoptose,
maar niet het arrest van de celcyclus. Dit resulteert daarom in stabilisering,
maar niet in regressie van de tumorgrootte. Deze eigenschap wordt aan CDK4
toegeschreven. Gelijktijdige remming van MEK en CDK4/6 lijkt een synergistisch
remmend effect te hebben op de tumorgroei door de verschillende
werkingsmechanismen van twee middelen (TMT212 en LEE011).
Ribociclib (LEE011) is een oraal beschikbare remmer van CDK4 en CDK6 en remt de
Rb eiwit fosforylering. Deze remming roept de celcyclus een halt toe in de G1
fase en onderdrukt DNA synthese en remt de celgroei. Ribociclib wordt momenteel
in combinatie met endocriene therapie onderzocht in 3 fase III studies bij
patiënten met uitgezaaide borstkanker.
Trametinib is een reversibele zeer selectieve allosterische remmer van MEK1 en
MEK2. Trametinib, blokkeert MEK rechtstreeks en voorkomt de activering ervan
door BRAF, waardoor de groei en uitzaaiing van de kanker worden vertraagd.
Trametinib is geregistreerd voor behandeling melanoom welke wordt veroorzaakt
door de BRAF V600-mutatie. Preklinische en voorlopige klinische uitslagen
wijzen op een synergistische remming van de tumorgroei van gecombineerde
remming van CDK4/6 en MEK.
Gebruikte afkortingen:
ALK (anaplastic lymphoma kinase)
CDK (cyclin-dependent kinasen)
EGFR (epidermal growth factor receptor)
ERK (extracellular signal-regulated kinase)
MEK (mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase)
RAS (v-ras oncogene homolog GTPase)
RAF (v-raf murine leukemia viral oncogene homolog serine/threonine protein
kinase)

PRIMAIR
- Fase Ib: Definiëren van de maximaal verdraagbare dosering (MTD) en/of het
aanbevolen schema voor fase 2 (RP2R) van ribociclib en trametinib bij
proefpersonen met solide tumoren
- Fase II: Beoordeling van het totale responsepercentage (ORR) bij de
combinatie van ribociclib en trametinib bij proefpersonen met:
Gevorderd of gemetastaseerd adenocarcinoom van de pancreas en gevorderd of
gemetastaseerd KRAS-mutant colorectaal carcinoom (CRC)

SECUNDAIRFase Ib en II:
- Beoordeling van de veiligheid en verdraagbaarheid van ribociclib in
combinatie met trametinib
- Karakterisering van de farmacokinetiek (PK) van ribociclib (en metaboliet
LEQ803) en trametinib

Fase Ib: Beoordeling van de voorlopige antitumoractiviteit van ribociclib in
combinatie met trametinib
Fase II: Beoordeling van de responsduur (DOR), percentage ziektecontrole (DCR),
tijd tot respons (TTR), totale overleving (OS), progressievrije overleving
(PFS) en percentage klinisch voordeel (CBR) van ribociclib in combinatie met
trametinib

Internationale multicenter fase I/II open-label dose finding studie met een
dosisescalatie gedeelte (fase1) en een dosisexpansie gedeelte (fase 2).

In het fase Ib deel wordt de MTD/RP2R (Maximal Tolerated Ds / Recommended Phase
2 Dose) bepaald van ribociclib in combinatie met trametinib op basis van het
aantal DLT's (Dose Limiting Toxicities) in de eerste cycle van de behandeling.
In het eerste cohort werd trametinib 1x daags gegeven (28-dagen) en ribociclib
dagelijks gedurende 3 weken (dag 1-21) gevolgd door 7 dagen geen inname.

Aangepaste studie opzet gebaseerd op de veiligheidsdata uit het eerste cohort.
Er zullen verschillende inname schema's worden onderzocht.

* Schema 1: Inname trametinib 1x daags op dag 1-14. Geen inname trametinib op
dag 15-21. Geen inname ribociclib op dag 1 - 7. Inname ribociclib op dag 8 -21
(21 dagen durende cycle)
* Schema 2: Inname trametinib en ribociclib 1x daags op dag 1-14. Geen inname
op dag 15-21 (21 dagen durende cycle)
* Wanneer de MTD in Schedule 1 is bereikt al die dosering het uitgangspunt
worden voor Schema 2

Wanneer de RP2D van ribociclib en trametinib is vastgesteld in het fase Ib deel
wordt begonnen met de inclusie van patiënten in het fase 2 deel.

In het fase II deel zal de veiligheid en het klinisch effect van de combinaite
ribociclib en trametinib verder onderzocht worden in patiënten met gevorderd of
gemetastaseerd pancreas carcinoom of KRAS gemuteerder colorectaal carcionoom.

Ribociclib (LEE011) + Trametinib (TMT212) Beide middelen orale inname Dosering Ribociclib: 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg of 600 mg. Indien 200mg niet verdragen wordt is dosisreductie naar 150mg. Dagelijks inname (1x per dag) 2 weken inname en 1 week geen inname of 1 week geen iname gevolgd door 2 weken inname Dosering trametinib: 1.5 mg en 2.0 mg. Diverse inname schema's in combinatie met robociclib worden onderzocht: Dagelijks inname (1x per dag) 2 weken inname en 1 week geen inname

Risico:
Bijwerkingen van de combinatie van ribociclib en trametinib 9nog niet bekend)
Risico's als gevolg van onderzoeken: CT-scan, Botscan , MUGA (straling), pijn
en bloeding als gevolg van tumorbiopsie, pijn en nabloeden na bloedafname.
Belasting: Kuren van 4 weken. Kuur 1: 8 bezoeken, 2-3: 2 bezoeken per kuur,
vanaf kuur 4: 1 bezoek per kuur. Duur meestal 1-4 uur (1-2 bezoeken van ruim 8
uur).
Lichamelijk onderzoek: 1 keer per kuur. Bloeddruk, pols elk bezoek.
Bloedonderzoek (10-55 ml/keer): kuur 1: 4 keer, kuur 2-3 2 keer, kuur 4 e.v. 1
keer. Nuchter indien lipiden gemeten worden.
ECG: 1 keer per kuur.
Echocardiogram/MUGA om de kuur.
Oogonderzoek 2 keer.
CT-/MRI scan: elke 6-8 weken gedurende 1,5 jaar, daarna elke 12 weken.
Bijhouden dagboekje inname van medicatie.
Tumorbiopsie 3 keer.