Hypertensie behandeling in ouderen met cerebrale witte stoflaesies: Moeten we sneller SPRINTen?

Wat juiste bloeddrukstreefwaarden zijn in de behandeling van hypertensie is
ouderen is een al lang voortdurend punt van discussie. In een recent
ontwikkelde richtlijn van de Amerikaanse Eight Joint National Committee (JNC
8), zijn de streefwaarden voor de systolische bloeddruk bij patiënten van 60
jaar en ouder aangepast, i.e. 150mmHg in plaats van 140mmHg. Echter, gegevens
uit de recent gepubliceerde SPRINT trial * een gerandomiseerde trial met
intensieve versus conventionele streefwaardes voor de bloeddruk - beweren het
tegenovergestelde (Wright et al. NEJM 2015). Deze trial toonde aan dat in
ouderen van 70 jaar en ouder, het verlagen van de bloeddruk tot onder de 120
mmHg, in vergelijking met de gebruikelijke streefwaarde van 140 mmHg,
geassocieerd was met een significant lager risico op letale en niet-letale
cardiovasculaire events en overall mortaliteit op de lange termijn.
Tot nu toe gepubliceerde trials, inclusief de SPRINT trial, zijn verricht in
relatief gezonde ouderen met weinig of geen comorbiditeit, een gezond
cardiovasculair systeem en een normaal cognitief en fysiek functioneren. Het is
niet duidelijk of de uitkomsten van deze studie te vertalen zijn naar de
klinische praktijk waarin clinici voornamelijk minder fitte ouderen moeten
behandelen.
Onder normale fysiologische condities wordt de cerebrale bloedflow strict
gereguleerd door een samenspel van de systemische en de cerebrale circulatie.
Hierdoor blijft de cerebrale perfusie gewaarborgd bij veranderingen in
systemische bloeddruk. Echter, bij het ouder worden neemt de kwaliteit van het
cerebrale circulatiesysteem af, met name in de kleine vaten, waardoor de
cerebrale bloedflow minder goed kan worden gewaarborgd. Dientengevolge zijn
steeds hogere perfusiedrukken nodig om adequate breinperfusie te
bewerkstelligen. In patiënten met microvasculaire cerebrale schade is de
autoregulatiefunctie van het brein aangetast waardoor de breinperfusie meer
afhankelijk wordt van de systemische bloeddruk (Novak et al. Neurology 2003).
Alhoewel de hoeveelheid evidence beperkt is, heeft een experimentele studie in
diabetes patiënten aangetoond dat de cerebrale bloed flow (CBF) afneemt bij een
intensievere bloeddrukregulatie (Kim et al. Hypertension 2011). Of de CBF in
oudere patiënten met cerebrale vaatschade op korte termijn afneemt bij een
strikte bloeddruk regulatie, is echter nog niet onderzocht. Ook is niet bekend
wat een eventuele daling van de CBF voor (lange termijn) gevolgen heeft voor de
cognitie en vasculaire schade op MRI.

Het beoogde doel van deze effectiviteitsstudie is toetsen of strikte bloeddruk
regulatie (SBP *120 mmHg) de cerebrale bloedflow vermindert in patiënten met
hypertensie en cerebrale witte stofschade. Secundaire uitkomsten: Effect van
bloeddrukverlaging op cognitie, mate van witte stofschade op MRI,
orthostatische klachten, dynamische cerebrale autoregulatie capaciteit, CO2
respons en voortijdig stoppen van de follow-up t.g.v. ervaren bijwerkingen van
de therapie.

Gerandomiseerde interventie studie.

Bij de interventiegroep wordt de hypertensie behandeld volgens SPRINT-streefwaardes (SBP >120mmHg) en bij de controlegroep volgens de reguliere streefwaarden (SBP<140-150mmHg).

Een proefpersoon zal twee keer een anderhalf uur durend bezoek bij de
onderzoeker brengen aan het AMC; bij baseline en aan het einde van de studie
(na 4 maanden). Hier zullen beide keren metingen van de bloeddruk cerebrale
bloedflow en oxygenatie en koolzuuropname worden verricht. Dit zijn allemaal
niet-invasieve metingen die geen inbreuk maken op het lichaam; Bloeddruk wordt
gemeten met vinger-plethysmografie (bloeddruk manchetje om de middelvinger).
Voor de TCD krijgt de patiënt een hoofdband met uitwendige probes waarmee de
cerebrale bloedstroom en oxygenatie wordt gemeten in liggende, staande en
afwisselend zittend en staande positie. Oxygenatie wordt gemeten dmv enkele
plakkers op de borstkas. De plakkers, hoofdband zouden enig fysiek ongemak
kunnen veroorzaken. Tijdens hun eerste en tweede bezoek aan het AMC zullen de
patiënten ook de Digital Symbol Substitution Test (DSST) moeten verrichten. Dit
is een neuropsychologische test op de computer om cognitieve functie(verlies)
te objectiveren (duur 1-3 min). Bij het tweede bezoek (voor de outcome
metingen) zullen voor de tweede keer de volgende cognitieve tests worden
afgenomen: Mini Mental State Examination (MMSE, afgenomen door de onderzoeker),
15 woorden geheugentest (afgenomen door de onderzoeker) en de Stroop kleuren en
woorden test (op een computer). Ook wordt een vragenlijst met orthostatische
klachten/vallen afgenomen door de onderzoeker. De totale duur van het afnemen
van deze testen is ongeveer 20 min. Zowel de MMSE, 15 woorden test, Stroop test
en valanamnese worden bij baseline verricht i.h.k.v. standaardzorg.

Patiënten zullen tijdens de instelfase (1-4 maanden) van de bloeddruk ca. elke
2 weken gedurende 3 achtereenvolgende dagen thuis hun bloeddruk meten met een
automatische bloeddrukmeter. Eventuele klachten na start van therapie en de
bloeddrukwaardes moeten worden genoteerd in een eigen dagboek. 2 weken na start
van de therapie worden patiënten gezien op de poli van het VUmc voor
labcontrole en evalueren van de therapie. Dit is onderdeel van de standaardzorg
(en dus niet extra i.h.k.v. de trial). Bij klachten/ niet verdragen van de
bloeddrukverlaging zal de patiënt contact op kunnen nemen met uitvoerend
arts-onderzoeker Emma Kleipool. Zij neemt vervolgens contact op met de
dienstdoende geriater van het VUmc. Indien de arts-onderzoeker niet beschikbaar
is, kunnen proefpersonen direct contact opnemen met de dienstdoende geriater.
Alle geriaters van het VUmc zijn op de hoogte van deze trial. De geriater
besluit vervolgens wat het te voeren beleid is (bv. naar de spoedeisende hulp
komen, een extra poli-afspraak op de korte termijn, wel/geen aanpassing van de
medicatie).

Er zullen in het kader van het onderzoek geen extra bloedafnames worden gedaan
en behoudens de bloeddruk zal geen extra lichamelijk onderzoek plaatsvinden.

De risico's van deelname aan het onderzoek zijn matig. De patiënt zou klachten
kunnen ervaren van de bloeddrukverlaging (hoofdpijn, duizelig, orthostatische
klachten) met een daaruit voortvloeiende verhoogde kans op vallen. Verder kans
op nierfunctie-, en elektrolytstoornissen, medicatie specifieke bijwerkingen
zoals kriebelhoest (ACE-remmer), bradycardie (betablokker, calciumantagonist),
enkeloedeem (calciumantagonist). Echter, de bloeddrukverlaging vindt
gecontroleerd plaats, op basis van de systolische bloeddruk én op basis van
klachten, onder begeleiding van een internist ouderengeneeskunde. Proefpersonen
kunnen in geval van klachten altijd contact opnemen met de uitvoerend
onderzoeker danwel dienstdoende geriater. Indien de proefpersoon bijwerkingen
ervaart of de bloeddrukverlaging niet verdraagt, zal de bloeddruk niet verder
worden verlaagd. Dit kan betekenen dat de dosering van medicijnen wordt
verlaagd of dat een middel wordt gestopt zodat de hoogte van de bloeddruk een
waarde bereikt waarop de patiënt geen/acceptabele klachten ervaart. Op deze
manier worden nadelige effecten van de bloeddrukverlaging zo veel mogelijk
voorkomen. Bloeddrukverlaging vindt plaats op basis van systolische bloeddruk
én klachten. De hoogte van de diastolische bloeddruk wordt hierbij niet
meegenomen. Op groepsniveau is een lage diastole in de oudste ouderen (80+)
mogelijk geassocieerd met onvoldoende perfusie van de coronairvaten, maar dit
betreft enkel een epidemiologische observatie (Mattila et al. 1988, Satish et
al. 2001). Deze observatie kan ook goed worden verklaard door het feit dat dit
simpelweg patiënten betreft met een stijver, dus ernstiger, belast
vaatstelsel. Wanneer we kijken naar interventiestudies, dan is er geen reden
om bloeddrukverlagende medicatie op geleide van de onderdruk te starten of
stoppen.