Bepalen van de anti-tumor activitiet van vinorelbine in patienten met BRAF-like colon carcinoom, gedefinieerd als verdubbeling van de progressie vrije overleving.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Bepalen van de anti-tumor activiteit van vinorelbine in patienten met BRAF-like
colon carcinoom, gedefinieerd als verdubbeling van de progressie vrije
overleving. Dit betekent dat de progressie rate op 6 weken moet dalen tot 25%
na behandeling met vinorelbine.
Secundaire uitkomstmaten
- veiligheid van vinorelbine in deze patientpopulatie
- effectiviteit van vinorelbine, gemeten door respons rate, responsduur, tijd
tot respons en totale overleving
- Vergelijken van de effectiviteit van vinorelbine in KRASmt,BRAFwt, BRAF-like
darmkanker en KRASwt, BRAFmt, BRAF-like darmkanker.
- Onderzoeken van genetische determinanten van respons op en resistentie tegen
vinorelbine in deze patientpopulatie
Achtergrond van het onderzoek
8-10% van de colon kanker patienten heeft een BRAF-mutatie. Dit subtype wordt
geassocieerd met een slechte prognose en resistentie voor behandeling.
Popovici et al en Sun et al. lieten zien dat BRAF colon carcinomen een
karakterische genexpressie hebben. Tumoren met dit expressie patroon worden
BRAF-like genoemd en hebben dezelfde slechte prognose als tumoren met een BRAF
mutatie.
Door het gebruik van een short hairpin RNA (shRNA) dat de genen opspoort die
passen bij het BRAF-signatuur hebben Vecchione et al RANPB2 geidentificeerd.
Dit blijkt een lethaal gen te zijn voor BRAF gemuteerde colorectaal carcinoom
cellijnen. RANBP2 is betrokken bij mitotische webformatie, chromosoom
scheiding, mitose progressie en kinetochoor functie. Bij een RANBP2 depletie
ontstaan abnormale chromosoom scheiding, incomplete mitose progressie en
catastrofe tijdens mitose. Vecchione et al hebben laten zien dat suppressie van
RANBP2 resulteert in mitose defecten in alleen BRAF-like colon cellen, waardoor
celdood werd geïnduceerd.
Vinorelbine voorkomt microtubules polymerisatie leidend tot verlies van
dynamische stabiliteit en afname van normale microtubulus functie, met celdood
tot gevolg.
Ook werd gevonden dat BRAF gemuteerde en BRAF-like colorectaal kanker cellijnen
10-100000 keer gevoeliger zijn voor vinorelbine dan wildtype colorectaal kanker
cellijnen. BRAF-like colorectaal kanker cellijnen hebben een IC50 voor
vinorelbine die gelijk is aan borstkanker en longkanker cellijnen, 2 solide
tumoren waarvoor vinorelbine geregistereerd is als standaard behandeling.
Deze preklinische data representeren een sterke rationale om het anti-tumor
effect van vinorelbine in patienten met uitgebreid BRAF-like (zowel BRAF
gemuteerd als BRAF wildtype) colorectaal carcinoom te onderzoeken.
Uit een recente fase II studie uitgevoerd in Italie in 20 patienten wordt
minimale anti-tumoractiviteit gezien van vinorelbine in patienten met een BRAF
mutatie. Daarom worden in de huidige studie 2 cohorten behandeld, te weten
KRASmt, BRAFwt,BRAF-like darmkanker en KRASwt, BRAFmt, BRAF-like darmkanker.
Zodat deze twee patientengroepen met elkaar kunnen worden vergeleken.
Doel van het onderzoek
Bepalen van de anti-tumor activitiet van vinorelbine in patienten met BRAF-like
colon carcinoom, gedefinieerd als verdubbeling van de progressie vrije
overleving.
Onderzoeksopzet
Twee-fase double cohort, multi-centrum open-label fase II studie met 82
patienten met BRAF-like signatuur colorectaal carcinoom die worden behandeld
met vinorelbine 30 mg/m2 day 1, 8, Q day 21.
Inschatting van belasting en risico
- bloed afnames voor onderzoek naar farmacokinetiek, farmacodynamiek en
farmacogenetica.
- tumor biopten voor start, gedurende en aan het eind van de behandeling voor
analyse van biomarkers, genetica en immuuninfiltratie
- de patiënt wordt gevraagd een dagboek bij te houden om hun voeding te noteren
en de inname van studiemedicatie.
Publiek
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 121
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. schriftelijk informed consent gegeven
2. schriftelijke documentatie van BRAF-like signatuur colorectaal carcinoom, inclusief BRAF gemuteerd en BRAF wildtype, vastgesteld met de gevalideerde assay van Agendia
3. schriftelijke documentatie van KRAS en BRAF mutatie status
4. leeftijd * 18 jaar
5. histologisch bewezen en meetbaar (RECIST criteria v1.1) gemetastaseerd adenocarcinoom van het colon
6. WHO performance status van 0-1
7. levensverwachting > 3 maanden
8. negatieve zwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. elke behandeling met studie medicijnen, inclusief BRAF-remmers, binnen 28 dagen voor start met de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie
2. symptomatische of onbehandelde leptomeningeale metastasen
3. symptomatische hersenmetastasen. Patienten die eerder behandelde of onbehandelde hersenmetastasen hebben die asymptomatisch zijn in de afwezigheid van corticosteroid behandeling mogen deelnemen. Hersenmetastasen moeten stabiel zijn op beeldvorming. Patienten mogen geen enzym-inducerende anti-epileptica of corticosteroiden gebruiken.
4. verminderde gastrointestinale functie of een gastro-intestinale aandoening
5. Andere ongecontrolleerde ziekte, inclusief serieuze ongecontroleerde intercurrende infecties.
6. Bekende allergy of bijwerking van de studiemedicatie of hulpstoffen
7. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
8. onbetrouwbare contraceptie methoden. Zowel mannen als vrouwen in deze studie moeten instemmen met het gebruik van een betrouwbare anticonceptie methode.
9. patienten die een operatie hebben ondergaan binnen 2 weken voor start met de studiemedicatie of die nog herstellende zijn van een eerdere operatie.
10. ongecontrolleerde infectieziekten of patienten bekend met HIV1/HIV2
11. patienten bekend met hepatitis B of C
12. Bekende hypersensitiviteit voor de studie medicatie of hulpstoffen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-002364-13-NL |
| CCMO | NL59133.031.16 |