Een fase 2, mono-centrische, proof-of-concept studie om de veiligheid en werkzaamheid te bepalen van oraal toegediende OLT1177 capsules in proefpersonen met een acute jichtaanval, waarbij resultaat-afhankelijk de dosis opeenvolgend wordt aangepast

Jicht is een chronische aandoening gekenmerkt door hyperurikemie en de
aanwezigheid van monosodium uraat (MSU) kristallen in aangedane gewrichten.
Jicht is de meest voorkomende inflammatoire artritis met een toenemende
incidentie in de afgelopen decennia vanwege de stijging van een aantal
co-morbiditeiten die hyperurikemie bevorderen, zoals hypertensie, obesitas,
metabool syndroom, diabetes mellitus type 2 en chronische nierziekte.
Regelmatig ontstaan bij patiënten die lijden aan jicht plotselinge symptomen of
een **aanval** die zich onder ander uit in ernstige pijn, zwelling, roodheid
en/of warmte als gevolg van een ontsteking, secundair ontstaan door
intra-articulaire uraat kristallen. Patiënten met jicht rapporteren acute
jichtaanvallen als een belangrijke factor in de afname van kwaliteit van leven.
Jichtaanvallen worden geassocieerd met verminderde werkproductiviteit.
De reden voor het ontstaan van een jichtaanval mag dan niet bekend zijn, het
biologische mechanisme dat leidt tot de symptomen van acute jichtaanvallen is
een plotselinge en sterke toename van neutrofiele leukocyten in de
gewrichtsvloeistof van de aangedane gewrichten. Een proces dat onder andere
berust op pro-inflammatoire cytokines, in het bijzonder interleukine (IL)-1β.

De huidige standaard behandeling voor een acute jichtaanval is een behandeling
met niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), steroïden of
colchicine. Al deze behandelingen hebben beperkingen door risico*s gerelateerd
aan NSAID-gebruik en veelvoorkomende co-morbiditeiten, risico*s door chronische
of herhaaldelijk gebruik van hoge dosis steroïden en het beperkte therapeutisch
bereik van colchicine.
De studie medicatie OLT1177 is in ontwikkeling voor de behandeling van acute
jichtaanvallen. OLT1177 wordt oraal toegediend en remt de aanmaak van
interleukine-1, waardoor de ontsteking en pijn veroorzaakt door de jichtaanval,
kan verminderen.

Deze proof-of-concept studie levert bewijs over het mogelijke gebruik van de
studiemedicatie (OLT1177 capsules) voor de behandeling van acute
jichtaanvallen. Resultaten van de studie zullen gebruikt worden voor het
ontwerpen van toekomstige klinische studies en het vaststellen van een juiste
dosis OLT1177.

De doelstellingen van deze klinische studie zijn de volgende:
1. Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van OLT1177 Capsule na
orale toediening bij patiënten met een acute jichtaanval.
2. Het beoordelen van de klinische activiteit van verschillende doses van
OLT1177 Capsule bij de behandeling van klachten en symptomen als gevolg van een
acute jichtaanval.
3. Het beoordelen van de OLT1177-geinduceerde veranderingen in inflammatoire
biomarkers.

Dit is een open-label Fase 2 mono-centrische, sequentiële proof-of-concept
studie om de veiligheid en werkzaamheid van oraal toegediende OLT1177 capsules
te testen in proefpersonen met een acute jichtaanval, waarbij
resultaat-afhankelijk de dosis opeenvolgend wordt aangepast. Een totaal van
ongeveer 32 geschikte patiënten zullen opeenvolgend worden gerekruteerd in
maximaal vier cohorten van elk 8 patiënten.
De studie duurt ca. 35 dagen.

Patiënten zullen worden gescreend op geschiktheid tijdens het Baseline bezoek
en, indien geschikt, worden gerekruteerd voor deelname aan de studie. Na
rekruteren zullen de baseline metingen worden uitgevoerd en de eerste dosis van
de studie medicatie zal worden toegediend. Patiënten zullen studie medicatie
gedurende maximaal acht opeenvolgende dagen innemen (t/m dag 7 bezoek).
Patiënten komen terug naar de onderzoekskliniek op Dag 3, 7 en 14 voor
follow-up bezoeken en er zal telefonisch contact zijn op Dag 35 (± 3 dagen)
voor verdere controle.

Tijdens elk bezoek worden veiligheidsmetingen gedaan. De mate waarin de patiënt
baat heeft bij de behandeling wordt vastgelegd in een papieren studiedagboek.
Veiligheid en verdraagbaarheid zullen worden geëvalueerd door het vastleggen
van bijwerkingen en bevindingen van het verkorte lichamelijk onderzoek, vitale
functies, klinische laboratorium testresultaten (chemie, hematologie en
urineanalyse) en ECG*s. De werkzaamheid wordt beoordeeld aan de hand van
vragenlijsten welke de patiënt beantwoord m.b.t. pijn en beperkingen, door
middel van de door de onderzoeker beoordeelde Index Joint Score en Global
Rating of Disease vragenlijsten en de analyse van ontstekingsparameters.

In de eerste 12 uur na de eerste dosis onderzoeksmiddel is reddingsmedicatie
niet toegestaan. De reddingsmedicatie (paracetamol 1g/dosering) wordt verstrekt
tijdens de baseline visite. Proefpersonen krijgen uitleg om de ingenomen
hoeveelheid en de innametijd van reddingsmedicatie bij te houden in het studie
dagboek. 12 uur na de eerste inname van het onderzoeksmiddel mogen
proefpersonen, die hun pijn niet kunnen verdragen, tot 4 gram paracetamol oraal
innemen (1g, 4x daags) gedurende de behandelperiode (tot en met de dag 7
visite). Andere pijnmedicatie, steroiden of behandeling voor de jichtaanval
zijn niet toegestaan gedurende de behandelperiode.

Mocht de proefpersoon zijn/haar pijn niet kunnen verdragen en graag de
standaard medische behandeling ontvangen voor een jichtaanval, dan wordt deze
proefpersonen uit de studie gehaald en gezien als een 'treatment failure'. De
proefpersoon wordt dan behandeld met of prednisolon (30mg/dag) of colchicine
(0.5mg, 3x daags).

OLT1177 Capsule (100 mg elk) worden voor de duur van de behandelperiode ingenomen, startend tijdens de baseline visite en doorlopend tot en met de dag 7 visite. Het onderzoeksproduct wordt tweemaal daags oraal ingenomen in cohort 1, viermaal daags in cohort 2 en in cohort 3 tweemaal daags en éénmaal daags in cohort 4. Bij aanvang van de studie wordt éénmaal synoviaal vocht afgenomen om te bepalen of de patiënt kan deelnemen in in het onderzoek. Tijdens de studie wordt bloed afgenomen voor het bepalen van farmacokinetiek, klinische chemie en hematologie. Patiënten moeten de eerste 14 dagen tijdens de studie een dagboekje bijhouden en vragenlijsten invullen tijdens hun studie visites.

De huidige standaard behandeling voor een acute jichtaanval bestaat uit
niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAIDs), steroïden of
colchicine. Al deze behandelingen hebben beperkingen in de toepassing ervan,
door risico*s gerelateerd aan NSAID-gebruik en algemene co-morbiditeiten,
risico*s geassocieerd met chronische of herhaaldelijk gebruik van hoge dosis
steroïden of het beperkte therapeutisch bereik van colchicine. De studie
medicatie OLT1177 wordt ontwikkeld voor de behandeling van acute
jichtaanvallen. OLT1177 is een oraal toegediende medicatie die de aanmaak van
interleukine-1 remt en die de ontsteking en pijn, veroorzaakt door de
jichtaanval, kan verminderen.

De risico*s en ongemakken gerelateerd aan deelname aan deze studie zijn als
volgt samengevat:
- de tijd die het duurt om de studievisites af te leggen en het invullen van
studie vragenlijsten/dagboekje;
- uitstel van de standaard behandeling;
- inname van tot 20 capsules per dag;
- ondergaan van studie-gerelateerde onderzoeken zoals bloedafnames, lichamelijk
onderzoek, elektrocardiogram, en het meten van vitale functies;
- mogelijke bijwerkingen van de studiemedicatie (diarree, rugpijn, migraine,
contact dermatitis, eczeem, hoofdpijn of een allergische reactie);
- mogelijke bijwerkingen/ongemakken veroorzaakt door de evaluaties in de studie
(afname synoviaal vocht, bloedafnames en ECGs);
- mogelijk verergering van jichtsymptomen.

De studiemedicatie kan de ontsteking en pijn veroorzaakt door acute jichtaanval
verminderen, maar dit is niet zeker. Deelname zal bijdragen aan de medische
kennis over het gebruik van deze studiemedicatie en kan helpen in het
ontwikkelen van een betere behandeling voor jicht.