Multicenter, open-label fase II onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van ceritinib (LDK378) bij volwassenen met anaplastisch lymfoom kinase (ALK)-positieve niet-kleincellige longkanker met uitzaaiingen in hersenen en/of centraal zenuwstelsel.

Longkanker is wereldwijd de meest voorkomende vorm van kanker. In 2008 waren er
naar schatting 1.610.000 nieuwe gevallen van longkanker. Dit komt neer op 12,7%
van alle nieuwe kankergevallen wereldwijd. Met 1.380.000 doden is het de meest
voorkomende oorzaak van overlijden door kanker,
Van de longkanker patiënten heeft 10 tot 35% van de nieuw gediagnosticeerde
NSCLC patiënten hersenmetastasen. Daarnaast wordt er geschat dat 40-50% van
alle patiënten met NSCLC tijdens de behandeling van hun ziekte hersenmetastasen
zal ontwikkelen.

Voor de behandeling van hersenmetastasen blijft de rol van systemische
therapieën onduidelijk. Decennia lang werd gedacht dat systemische
behandelingen met chemotherapie slechts een beperkt voordeel oplevert. De
richtlijnen voor de behandeling van NSCLC patiënten met hersenmetastasen richt
zich dan ook nog steeds op lokale behandeling van de hersenen voorafgaand aan
systemische behandeling.

De ALK/EML4 translocatie, kortweg ALK+, is een belangrijke oncogene driver voor
NSCLC en remming van ALK eiwit biedt therapeutische mogelijkheden:
Crizotinib is een oraal klein molecuul dat ALK en MET kan remmen en is als
eerste ALK remmer goedgekeurd in de VS en de EU als behandeling van uitgezaaide
ALK+ NSCLC. Voor de behandeling van hersenmetastasen was het Totale
Intracraniaal Responspercentage (CR + PR) 7% (95% CI: 3-14) in vergelijking met
een Extracraniaal Responspercentage van 53% (95% CI : 43-63) in een subgroep
van 109 patiënten van een grotere studie met onbehandelde hersenmetastasen.

Gezien de lagere respons in intracraniaal ten opzichte van extracraniaal is er
een medische behoefte aan effectieve behandeling voor patiënten met
ALK-positieve NSCLC met hersen/centraal zenuwstelsel metastasen.

Ceritinib is een orale ALK-remmer met aangetoonde effectiviteit in de Fase I en
Fase II. De Fase I klinische studie bij patiënten (met en zonder voorafgaande
crizotinib therapie) heeft geleid tot de goedkeuring van ceritinib door de FDA
en EMA.
Bij deze studie had een totaal van 14 patiënten uit de 246 patiënten die met
750 mg behandeld werd uitzaaiingen in de hersenen bij baseline. Van deze 14
patiënten was het Totale Intracranial responspercentage 50% (95% CI: 23,0,
77,0) (1 patiënt met bevestigde CR in de hersenen en 6 patiënten met bevestigde
PR in de hersenen).

Hoewel dit laat zien dat ceritinib actief is in de hersenen is er nog
onvoldoende solide data over de veiligheid en werkzaamheid bij patiënten met
uitzaaiingen in hersenen en/of centraal zenuwstelsel. Dit zal daarom verder
worden onderzocht in deze studie.

Primair naar Overal Response Rate (ORR) en secundair naar Disease Control Rate
(DCR) volgens RECIST 1.1

Multicenter, open-label fase II onderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid
van ceritinib (LDK378) bij volwassenen met anaplastisch lymfoom kinase
(ALK)-positieve niet-kleincellige longkanker met uitzaaiingen in hersenen en/of
centraal zenuwstelsel.
Ongeveer 125 patiënten zullen meedoen in de studie, ongeveer 30 patiënten in
elk van de armen 1-4 en circa 5 patiënten in arm 5.
Behandeling tot progressie van de ziekte of onacceptabele bijwerkingen. als
patiënt uit de studie gaat door andere redenen dan ziekteprogressie zal patiënt
worden gevolgd tot progressie. Alle patiënten zullen worden vervolgd op te
overleving.

Medicijn: LDK378 (ceritinib) 750 mg dagelijks orale inname.

Risico: Nadelige effecten van de studie drug.

Belasting: Kuren van 28 dagen. 3 visites in kuur 1. 1 visite vanaf kuur 2.
Duurt meestal 2 uur. 1 bezoek duurt 5-8 uur.
Lichamelijk en neurologisch onderzoek: kuur 1: 2 keer. Kuur 2 en verder 1 keer.
Bloedonderzoek: (10-15 ml / keer): Elk bezoek. PK (9 keer): 2 mL extra.
Cerebro-spinaal vocht afname (totaal 15 patiënten): 2x 2mL.
Zwangerschapstest: 1x per kuur.
Tumormetingen elke 2 kuren.
ECG: 3 visites in kuur 1. 1 visite vanaf kuur 2 tot 6. Maximaal 10x
Tumorbiopsie: 0-2 keer (1e is verplicht indien er geen archiefmateriaal
aanwezig, 2e optioneel)