Primaire werkzaamheid- Vergelijking van de totale overleving (OS: overall survival) van patiënten in de rigosertibgroep versus de groep met de door de arts gekozen behandeling bij alle patiënten en in een subgroep patiënten met een zeer hoog risico…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hematologische aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Eindpunten van het onderzoek
Eindpunten voor de werkzaamheid: de primaire eindpunten voor de werkzaamheid
zijn totale overleving van alle gerandomiseerde patiënten (ITT-populatie) en
totale overleving van patiënten met zeer hoog risico als IPSS-R-score.
Secundaire uitkomstmaten
De andere eindpunten voor de werkzaamheid, in hiërarchische volgorde, zijn
totale overleving van patiënten met de chromosoomafwijkingen monosomie 7 en/of
trisomie 8, totale respons volgens de IWG-criteria uit 2006,
kwaliteit-van-levenscores volgens de EuroQol EQ-5D-vragenlijst, respons van de
beenmergblasten volgens de IWG-criteria uit 2006 en hematologische verbetering
(erytroïden-, bloedplaatjes- of neutrofielenrespons) volgens de IWG-criteria
uit 2006.
Farmacokinetiek: bloedmonsters voor de meting van rigosertib worden afgenomen
bij patiënten die rigosertib krijgen in cyclus 1 (week 1) en cyclus 2 (week 3)
op dag 1 van de infusie, 1 uur na aanvang hiervan, en op dag 2 van de infusie,
6 uur na aanvang hiervan.
Veiligheidseindpunten: ongewenste voorvallen; overlijden, andere ernstige
ongewenste voorvallen; ongewenste voorvallen die leiden tot stopzetting van de
onderzoeksbehandeling; klinische laboratoriumafwijkingen.
Achtergrond van het onderzoek
Patiënten met hoogrisico-MDS bij wie behandeling met HMA heeft gefaald, hebben
geen goedgekeurde alternatieve behandeloptie en een korte levensverwachting
(ongeveer 4-6 maanden). We beogen patiënten met MDS te werven die een overmaat
aan blasten hebben (5% tot 30% beenmergblasten) en progressie vertoonden
tijdens, niet reageerden op of een terugval hadden na behandeling met
azacitidine of decitabine of deze behandelingen niet verdragen. Het MDS van de
patiënten moet zijn geclassificeerd als RAEB-1 of RAEB-2 volgens de criteria
van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) of als refractaire anemie met
overmaat aan blasten in transformatie (RAEB-t) op basis van de
French-American-British (FAB)-classificatie. Rigosertib wordt in een dosering
van 1800 mg/24 uur toegediend als een continue i.v. infusie van 72 uur, in de
eerste 8 cycli op dag 1, 2 en 3 van een tweewekelijkse cyclus en daarna op dag
1, 2 en 3 van een vierwekelijkse cyclus.
De motivering voor het beoogde doseringsschema is als volgt:
1. In de 6 MDS/AML-onderzoeken die tot nu toe zijn uitgevoerd, bereikten
patiënten die om de week (Q2W) een 3 dagen durende infusie met rigosertib
kregen, een betere respons van beenmergblasten dan patiënten die wekelijks een
2 dagen durende infusie kregen in 3 weken van een vierwekelijkse cyclus.
Verlenging van de infusieduur tot meer dan 3 dagen leidde niet tot verdere
verbeteringen in de responspercentages van de beenmergblasten. Bovendien was de
initiële respons van de beenmergblasten bij deze patiënten sterk gecorreleerd
aan het overlevingsvoordeel.
2. De gekozen dosering van 1800 mg/24 uur rigosertib toegediend als een
continue i.v. infusie Q2W van 72 uur is de vaakst toegediende dosering in de
tot nu toe door ons uitgevoerde onderzoeken, inclusief het fase III-onderzoek
04-21 bij 299 patiënten met MDS, van wie er 199 rigosertib toegediend kregen.
Er werd geen verbetering van de werkzaamheid gezien bij de patiënten die hogere
doses rigosertib kregen vergeleken met de patiënten die de voor dit onderzoek
gekozen dosering kregen en er werd geen verhoogd veiligheidsrisico waargenomen
bij de dosering van 1800 mg/24 uur.
Doel van het onderzoek
Primaire werkzaamheid
- Vergelijking van de totale overleving (OS: overall survival) van patiënten in
de rigosertibgroep versus de groep met de door de arts gekozen behandeling bij
alle patiënten en in een subgroep patiënten met een zeer hoog risico volgens
IPSS-R
Secundaire werkzaamheid
- Vergelijking van rigosertib met de door de arts gekozen behandeling ten
aanzien van het volgende:
o totale overleving van patiënten met de chromosoomafwijking monosomie 7
o totale overleving van patiënten met de chromosoomafwijking trisomie 8
o totale respons volgens de criteria van de Internationale Werkgroep (IWG) uit
2006
o scores voor kwaliteit van leven (KvL) aan de hand van de EuroQol
EQ-5D-vragenlijst
o totale respons van de beenmergblasten volgens de IWG-criteria uit 2006
o hematologische verbetering (HV) (erytroïden-, bloedplaatjes- of
neutrofielenrespons) volgens de IWG-criteria uit 2006
Verkennend: beoordeling van het volgende:
- mutatiestatus van het genoom van de beenmergcellen
- transformatietijd tot AML (gedefinieerd als een percentage blasten in
beenmerg of perifeer bloed > 30%)
Veiligheidsdoelstellingen: beoordeling van het volgende:
- veiligheid en verdraagbaarheid van rigosertib toegediend als 72 uur durende
continue intraveneuze infusie versus de door de arts gekozen behandeling
- populatiefarmacokinetiek (PK) van rigosertib
Onderzoeksopzet
Opzet: open-label, gerandomiseerd (2:1), gecontroleerd, internationaal fase
III-onderzoek
Patiëntenpopulatie: patiënten met MDS geclassificeerd als RAEB-1, RAEB-2 of
RAEB-t na falende behandeling met azacitidine (AZA) of decitabine (DAC)
Behandelschema's:
- Rigosertib 1800 mg/24 uur toegediend als continue intraveneuze infusie van 72
uur op dag 1, 2 en 3 van de eerste acht 2-weekse cycli (N ~150 patiënten) en
vervolgens op dag 1, 2 en 3 van een 4-weekse cyclus
- De alternatieve, door de arts gekozen behandeling (N ~ 75 patiënten) kan elke
goedgekeurde standaardbehandeling zijn die frequent wordt toegepast bij MDS na
het niet aanslaan van behandeling met hypomethylerende middelen. Experimentele
behandelingen zijn niet toegestaan.
Als een patiënt op een andere door de arts gekozen behandeling moet
overstappen, moet die patiënt stoppen met de onderzoeksbehandeling, waarbij
ongewenste voorvallen gedurende 30 dagen na stopzetting van de initiële
onderzoeksbehandeling moeten worden gevolgd.
Voorafgaand aan randomisatie stratificatie naar de classificatie zeer hoog
risico (ZHR) volgens IPSS-R vs. niet-ZHR en naar geografische regio
(Noord-Amerika vs. Europa vs. Azië) (voor dit onderzoek worden Australië,
Nieuw-Zeeland en Israël in de Europa-groep opgenomen).
Duur van de behandeling: tot ziekteprogressie volgens de IWG-criteria uit 2006
(d.w.z. 50% toename van BM-blasten of verergering van cytopenieën) of optreden
van een onaanvaardbare toxiciteit of onverdraagbaarheid. Alle patiënten worden
voor overleving gevolgd tot het overlijden.
Gelijktijdige behandeling die in beide behandelgroepen is toegestaan:
transfusies met rode bloedcellen en bloedplaatjes, groeifactoren
(erytropoëtine, granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF], trombopoëtine
[TPO]). Zodra er sprake is van progressie van MDS en de patiënt is gestopt met
de onderzoeksbehandeling van een van beide armen, zijn andere behandelingen
(met uitzondering van rigosertib) toegestaan afhankelijk van het oordeel van de
onderzoeker.
Commissie voor gegevenscontrole (data monitoring committee, DMC): er wordt een
onafhankelijke DMC opgericht voor de beoordeling van de patiëntveiligheid en de
resultaten van de interim-analyse. De DMC beoordeelt de uitkomsten van de
interim-analyse en kan stopzetting van het onderzoek in verband met futiliteit
aanbevelen of voortzetting zoals in eerste instantie was gepland. De DMC kan
ook adviseren de steekproefgrootte uit te breiden aan de hand van een adaptief
algoritme voor de opzet.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksbehandelingen, dosering en wijze van toediening - Rigosertibnatrium wordt geleverd door Onconova Therapeutics, Inc. als een steriele geconcentreerde oplossing die moet worden bewaard bij 2 °C tot 8 °C en vlak voor toediening moet worden verdund in 0,9% natriumchloride voor injectie. Gereconstitueerd rigosertib moet bij kamertemperatuur worden bewaard en de toediening moet starten binnen 6 uur na reconstitutie via een poort of centrale lijn met gebruikmaking van een infuuspomp met inlinefilter. De infuuszakken moeten elke 24 uur worden verwisseld. - Dosering van rigosertib: 1800 mg/24 uur als een continue intraveneuze infusie van 72 uur eens per twee weken gedurende de eerste acht 2-weekse cycli (d.w.z. 16 weken, indien er geen sprake is van vertraging van de toediening) en vervolgens elke 4 weken. - Doseringsaanpassingen van rigosertib worden gebaseerd op hematologische en niet-hematologische toxiciteiten. - Een door de arts gekozen behandeling (goedgekeurde of standaardbehandeling, op grond van veelgebruikte behandelingen voor MDS na gebruik van hypomethylerende middelen). De geneesmiddelen die worden gebruikt in de arm met door de arts gekozen behandelingen, moeten worden gebruikt conform de aanbevelingen, indien klinisch aangewezen (bijv. doserings- en toedieningsschema) zoals vermeld in de bijbehorende samenvatting van de productkenmerken (SPC) en de voorschrijfinformatie van deze geneesmiddelen. Experimentele behandelingen zijn niet toegestaan. - Alle patiënten krijgen, afhankelijk van het klinische beeld, transfusies van rode bloedcellen en/of bloedplaatjes en groeifactoren.
Inschatting van belasting en risico
Dit onderzoek betekent een extra belasting voor patiënten omdat zij vaker
bezoeken moeten afleggen dan bij standaardzorg. Dit is nodig om de deelnemers
nauwlettend te kunnen controleren. Bovendien wordt het onderzoeksgeneesmiddel
gedurende 72 uur via een katheter toegediend en moeten de deelnemers tijdens
deze 3 dagen durende infusie na 24 uur naar het onderzoekscentrum terugkomen om
de infuuszak te laten verwisselen of moeten dan telkens 72 uur in de kliniek
blijven. Deelnemers worden tevens aan risico*s en bijwerkingen blootgesteld
waaraan ze normaal bij de standaardbehandeling misschien niet blootgesteld
zouden worden. Hoewel voor de deelnemers sprake is van extra risico*s en een
zwaardere belasting, hebben patiënten met hoogrisico-MDS bij wie behandeling
met hypomethylerende middelen niet aanslaat, een korte levensverwachting (46
maanden) en zijn er geen goedgekeurde behandelingsalternatieven voor hen.
Informatie over de risico*s waarmee het onderzoeksgeneesmiddel in verband wordt
gebracht, vindt u in de actuele Brochure voor de onderzoeker, v.21.1. Daarnaast
staan in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) de risico*s en
ongemakken vermeld waarmee het onderzoeksgeneesmiddel en de
onderzoeksprocedures gepaard gaan. De risico-batenanalyse wordt beschreven in
het document *Summary/Update Risk Benefit Profile* .
De mogelijke risico*s die in samenhang met rigosertib zijn geconstateerd,
worden als gerechtvaardigd beschouwd door de verwachte voordelen voor patiënten
met myelodysplastisch syndroom of hematologische maligniteiten en patiënten met
gevorderde kanker en solide tumoren. Aanhoudende nauwlettende monitoring om te
bepalen of er sprake is van een toename in frequentie en/of ernst van deze
voorvallen en om andere mogelijke veiligheidssignalen op te sporen, zal helpen
bij de monitoring van de patiëntveiligheid en het risico voor patiënten in
lopende en toekomstige onderzoeken zo klein mogelijk maken
Publiek
Pheasant Run 375
Newtown PA 18940
US
Wetenschappelijk
Pheasant Run 375
Newtown PA 18940
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
a. 18-81 jaar oud;
b. de volgende ziekteclassificatie en cytogenetica bevestigd binnen 8 weken voorafgaand aan of tijdens screening:
* RAEB-1 volgens de MDS-criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (5% tot < 10% BM-blasten)
* RAEB-2 volgens de MDS-criteria van de WHO (10% tot < 20% BM-blasten)
* RAEB-t volgens de gemodificeerde Frans-Amerikaans-Britse (FAB)-classificatie (20% tot 30% BM-blasten);
c. ten minste één cytopenie (ANC < 1800/µl of bloedplaatjestelling < 100,000/µl of hemoglobine [Hgb] < 6,2 mmol/l);
d. progressie (volgens de IWG-criteria uit 2006) op enig moment na instelling van behandeling met AZA of DAC
of
niet bereiken van complete of partiële respons of hematologische verbetering (HV) (volgens de IWG-criteria van 2006) na ten minste zes 4-weekse cycli van behandeling met AZA of vier 4-weekse of vier 6-weekse cycli van behandeling met DAC
of
recidief na initiële complete of partiële respons of HV (volgens de IWG-criteria uit 2006)
of
intolerantie voor AZA of DAC;
e. totale duur van eerdere behandeling met een hypomethylerend middel <= 9 maanden en/of een totaal van <= 9 cycli van eerdere behandeling met hypomethylerend middel in <= 12 maanden;
f. laatste dosis AZA of DAC in de 6 maanden voor de geplande datum van randomisatie, maar de patiënt moet >= 4 weken vóór randomisatie deze behandelingen al niet meer krijgen;
g. niet gereageerd op, gerecidiveerd na, niet in aanmerking komend voor of niet gekozen voor allogene stamceltransplantatie;
h. >= 4 weken vóór randomisatie gestopt met alle behandelingen voor MDS (inclusief AZA en DAC); groeifactoren (G-CSF, erytropoëtine en TPO) en transfusies zijn toegestaan vóór en tijdens het onderzoek afhankelijk van het klinische beeld;
i. patiënten met 5q-syndroom mogen niet hebben gereageerd op of moeten progressie hebben vertoond bij behandeling met lenalidomide, waar dit beschikbaar en geïndiceerd is;
j. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performancestatus 0, 1 of 2;
k. bereidheid zich te houden aan de verboden en beperkingen zoals gespecificeerd in dit protocol;
l. de patiënt moet een document voor geïnformeerde toestemming hebben ondertekend om aan te geven dat de patiënt het doel en de noodzakelijke procedures van het onderzoek begrijpt en zich bereid verklaart om aan het onderzoek deel te nemen. Als een patiënt niet in staat is om zijn toestemming te geven, moet de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van de patiënt (zoals bepaald door de plaatselijke voorschriften) toestemming geven. Maar als de patiënt op enigerlei wijze zou aangeven dat hij/zij niet wil deelnemen, heeft dit voorrang en moet dit worden gerespecteerd [Deze vereiste geldt niet voor Nederland aangezien enkel patiënten die zelf toestemming kunnen geven aan de studie kunnen deelnemen].
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
a. eerdere deelname aan een klinisch onderzoek naar i.v. of oraal rigosertib; patiënten die niet door de screening voor andere rigosertibonderzoeken kwamen, komen wel in aanmerking voor screening voor deelname aan dit onderzoek;
b. in aanmerking komend voor inductiechemotherapie, zoals 7-10 dagen cytosine-arabinoside plus 2-3 dagen met een antracycline of hooggedoseerd cytarabine (HDAC);
c. patiënten bij wie eerder AML is vastgesteld (gedefinieerd als een percentage blasten in beenmerg of perifeer bloed > 30%);
d. geschikte kandidaten voor allogene stamceltransplantatie; patiënten komen in aanmerking voor opname in het onderzoek als een geschikte kandidaat geen allogene stamceltransplantatie wil ondergaan of als geen geschikte donor kan worden gevonden;
e. een actieve maligniteit in het voorgaande jaar, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom of carcinoma in situ van de cervix of borst;
f. niet onder controle gebrachte bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot symptomatisch congestief hartfalen of instabiele angina pectoris;
g. actieve infectie die onvoldoende respons vertoont op passende behandeling;
h. totaal bilirubine >= 25,65 mmol/l niet gerelateerd aan hemolyse of het syndroom van Gilbert;
i. alanineaminotransferase (ALAT)/aspartaataminotransferase (ASAT) >= 2,5 x bovengrens van normaal (ULN);
j. serumcreatinine >= 176,8 µmol/l of eGFR (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid) <40 ml/min.;
k. bekende actieve hiv, hepatitis B of hepatitis C, waarin actief als volgt wordt gedefinieerd:
a. HIV of hepatitis C - aanwezigheid van virale load
b. hepatitis B - antigeenpositief;
l. niet-gecorrigeerde hyponatriëmie (gedefinieerd als serumnatrium < 130 mmol/l);
m. vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden (premenopauzaal en niet operatief gesteriliseerd) die borstvoeding geven of met een positieve zwangerschapstest op bèta-humaanchoriongonadotrofine (βHCG) in bloed bij screening;
n. vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en mannelijke patiënten met seksuele partners die zwanger kunnen worden en die niet bereid zijn te voldoen aan de strikte vereisten voor anticonceptie vóór opname in en gedurende het hele onderzoek, inclusief de 30 dagen durende follow-upperiode zonder behandeling;
Voorbeelden van aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn:
- contraceptiva op basis van oestrogeen-gestageen, geassocieerd met de remming van de eisprong (oraal, intravaginaal, transdermaal),
- contraceptiva op basis van gestageen alleen, geassocieerd met de remming van de eisprong (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar),
- spiraaltjes (IUD*s),
- intra-uteriene systemen met hormoonafgifte (IUS*s),
- bilaterale afsluiting van de eileiders
- gevasectomiseerde partner
- seksuele onthouding als dit overeenkomt met de levensstijl van de persoon
o. zware operatieve ingreep zonder volledig herstel of zware operatieve ingreep binnen 3 weken voorafgaand aan geplande randomisatie;
p. niet onder controle gebrachte hypertensie;
q. eerste manifestatie van epileptische aanvallen (binnen 3 maanden voorafgaand aan geplande randomisatie) of slecht onder controle gebrachte epileptische aanvallen;
r. een ander gelijktijdig gebruikt middel in de onderzoeksfase of chemotherapie, radiotherapie, immuuntherapie of corticosteroïden (prednison tot 20 mg/dag of het equivalent hiervan is toegestaan voor chronische aandoeningen);
s. behandeling met cytarabine ongeacht de dosis, lenalidomide of een andere behandeling gericht op de behandeling van MDS (anders dan groeifactoren en andere ondersteunende maatregelen) binnen 4 weken voorafgaand aan geplande randomisatie;
t. onderzoeksbehandeling in de 4 weken voorafgaand aan geplande randomisatie;
u. psychiatrische aandoening of sociale situatie die het vermogen van de patiënt zou beperken om de onderzoeksvereisten te verdragen en/of zich eraan te houden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-001476-22-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02562443 |
| CCMO | NL57704.029.16 |