Onderzoek van stoffen in hersenvocht om psychiatrische stoornissen beter te begrijpen.

De achtergrond van de huidige studie is onder te verdelen in de volgende
secties.

Relevantie van hersenvocht voor neuropsychiatrische aandoeningen
Hersenvocht (HV) is de lichaamsvloeistof die zich het meest nabij de hersenen
bevindt. Het nut van HV voor een veelheid aan vooral neurologische aandoeningen
is eerder aangetoond, bijv. de ziekte van Alzheimer. Aangaande psychiatrische
aandoeningen is gebleken dat HV nuttige informatie kan bevatten voor
bijvoorbeeld variaties in gedrag tussen personen, concentraties van
monoaminemetabolieten en seizoensvariaties in gedrag. Een groot deel van deze
studies is uitgevoerd door de huidige onderzoeksgroep; zo is eerder aangetoond
op welke wijze betrouwbaar en veilig HV van personen kan worden verkregen.

De neurobiologie van psychose
Psychotische aandoeningen hebben een duidelijke negatieve invloed op het
functioneren van patiënten die aan deze aandoeningen lijden. De behandeling van
psychose is aan de volgende beperkingen onderhevig: onvolledige respons op
medicatie, beperkte therapietrouw en forse bijwerkingen. Bovendien is het
ondanks vele onderzoeken onduidelijk gebleven welke mechanismen ten grondslag
liggen aan het ontstaan van psychotische stoornissen.

Hersenvocht en psychose
Enkele stoffen die in HV kunnen worden gemeten, zijn in verband gebracht met
het ontstaan van psychose:
1) Antilichamen tegen een veelheid aan synaptische eiwitten, in het bijzonder
de N-methyl-D-aspartaat receptor (NMDAR), de α-
amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor (AMPAR), the GABAB
receptor en componenten van de voltage-gated potassium channel complexes
(VGKCs). Belangrijk hierbij is dat patiënten met dergelijke auto-antilichamen
vlot kunnen reageren op immuuntherapie, vooral in het eerste stadium van de
ziekte. Daarom is het belangrijk dergelijke stoffen in een vroeg stadium te
kunnen detecteren. Een ander opvallend gegeven is dat deze auto-antilichamen
soms niet worden gevonden in bloed, terwijl deze wel aanwezig zijn in HV en de
ziekte dus wel aanwezig is. Daarom is het voor het stellen van de diagnose van
anti-NMDAR encefalitis noodzakelijk het HV te onderzoeken op aanwezigheid van
dergelijke auto-antilichamen.
2) Hoewel eerdere studies hebben aangetoond dat het immuunsysteem betrokken is
bij psychose, is nog niet vast komen te staan welke onderdelen van het
immuunsysteem in welke mate bijdragen. Ook is in deze context nauwelijks
onderzoek naar HV verricht.
3) Verschillende typen studies hebben gevonden dat microRNA's (miRNA's)
betrokken zijn bij psychotische stoornissen, bijv. genetische studies en
postmortemstudies. Opvallend is dat miRNA's niet systematisch in het HV van
patiënten met psychose zijn onderzocht.
4) Verschillende neurotransmitters, vooral dopamine, GABA en glutamaat, zijn in
verband gebracht met psychose. Deze neurotransmitters zelf of hun metabolieten
kunnen worden onderzocht in HV.
5) Tenslotte zijn verschillende aminozuren in verband gebracht met psychose.
Eerder hebben we genetische associaties gevonden met L- en D-enantiomeren van
aminozuren die als coagonisten op de NMDAR werken.

Correlatie tussen metingen in bloed en HV
Aangezien HV lastiger te verkrijgen is dan bloed en het voor veel stoffen
onbekend is wat de correlatie tussen perifere en centrale metingen, is het van
belang te weten hoe metingen in bloed zijn gerelateerd met die in HV. Bovendien
zou zo een beter toegankelijke biomarker kunnen worden ontwikkeld.

De invloed van genetische factoren op concentraties van stoffen in HV
Verschillende genen zijn in verband gebracht met schizofrenie. De rol die deze
genen spelen in het beïnvloeden van intermediaire fenotypes is nog niet
onderzocht. Genetische studies kunnen wel licht laten schijnen op mechanismen
die van invloed zijn op concentraties van stoffen in HV, zo toonden we eerder
aan.

Wat kan deze studie opleveren?
1) Het eerder en beter herkennen van patiënten met een potentieel direct
behandelbare oorzaak van psychose (zoals een anti-NMDAR encefalitis).
2. Het ontdekken van biomarkers in HV die differentiëren tussen patiënten met
psychose en gezonde controles; en die bovendien kunnen helpen met het
voorspellen van de prognose van dergelijke patiënten.
3) Het verzamelen van een biobank van HV van patiënten met psychose en gezonde
controles t.b.v. toekomstig onderzoek.

Onze hypotheses zijn dat tenminste 5% van de patiënten met psychose en geen
enkele gezonde controle positieve titers van de bovengenoemde auto-antilichamen
in hun HV hebben; dat immuun systeemparameters, miRNA concentraties en
aminozuurconcentraties verschillen tussen patiënten en controles; en tenslotte
dat patiënten met positieve titers van bepaalde auto-antilichamen genetische
afwijkingen in genen hebben die te maken hebben met NMDAR, AMPAR, VGKC en GABA.

De voornaamste doelen zijn:
- Vergelijken van concentraties van auto-antilichamen in HV (tegen de NMDAR,
AMPAR, VGKC en GABA receptoren) tussen patiënten met psychose en gezonde
controles.
- Het vergelijken van immuunparameters tussen patiënten met psychose en
controles.
- Vergelijken van concentraties neurotransmitters tussen patiënten met psychose
en gezonde controles.
- Vergelijken van concentraties miRNAs in HV tussen patiënten met psychose en
gezonde controles.

Secundaire doelen zijn:
- Het correleren van alle bovengenoemde concentraties in HV met dergelijke
concentraties in bloed.
- Het ontrafelen van de bijdrage van genetische factoren aan de concentraties
van alle bovengenoemde stoffen.
- Het relateren van veranderingen in concentraties van stoffen in HV in de tijd
met verbetering of verslechtering van klinische verschijnselen.
- Het vaststellen hoe specifiek de gevonden verschillen met gezonde controles
zijn voor psychotische patiënten door ook de vergelijking te maken met
patiënten met affectieve stoornissen.

Dit betreft een vergelijking tussen patiënten en controles. Er zijn drie
groepen: patiënten met psychotische stoornissen, patiënten met non-psychotische
affectieve stoornissen en gezonde controles. Op twee momenten worden bepalingen
gedaan die tussen groepen en in de tijd met elkaar zullen worden vergeleken.

Deze studie includeert geen gehandicapte participanten. Patiënten met
psychotische of affectieve stoornissen zullen een vergoeding van ¤20 ontvangen
voor hun medewerking en tijd. Bovendien zullen reiskosten worden vergoed. De
risico's verbonden aan deelname zijn beperkt. De meest voorkomende bijwerking
op een lumbaalpunctie (LP) is hoofdpijn. Ons doel is dit risico te
minimaliseren door de meest dunne (a-traumatische) naald te gebruiken en
gestandaardiseerde procedures toe te passen. Zeldzame bijwerkingen van LPs zijn
hematomen, infecties, herniatie, beperkte en tijdelijke neurologische uitval
(bijv tintelingen) en later epidermoidtumoren van de thecale zak. De
prevalentie van tijdelijke neurologische verschijnselen is rond de 15%, terwijl
de meest ernstige gerapporteerde bijwerking, paraparese, niet geassocieerd is
met LPs. Patiënten zullen toelichting ontvangen over deze mogelijke
bijwerkingen. Gezonde personen zullen geen vergoeding ontvangen. In onze
eerdere studies (N>550 patiënten) vonden we geen bijwerkingen.
Er zijn voor deelnemers geen directe voordelen van participatie. Patiënten
kunnen in de toekomst mogelijk wel profiteren van de resultaten aangezien ze
baat kunnen hebben van immuunbehandeling van hun positieve
auto-antilichamentiters in HV.