Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514841-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstelling:Vergelijken van overleving vrij van invasieve ziekte (iDFS, invasive disease-free survival) voor de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
Overleving vrij van invasieve ziekte (iDFS, invasive disease-free survival)
gedefinieerd volgens de STEEP criteria.
Secundaire uitkomstmaten
Secondaire eindpunten:
(1) iDFS met uitzondering van tweede primaire invasieve tumoren van
niet-mammaire oorsprong.
(2) totale overleving (Overall Survival (OS)).
(3) locoregionale recidiefvrije overleving (LRRFS locoregional recurrence-free
survival) gedefinieerd als de samenstelling van de lokale / regionale
ipsilateraal recidief, contralaterale invasieve borstkanker of overlijden door
welke oorzaak dan ook.
(4) Verre recidiefvrije overleving (distant recurrence free survival (DRFS))
volgens de STEEP criteria als de samenstelling van verre recidiviteit of
overlijden door welke oorzaak dan ook.
(5) Bijwerkingen.
Eindpunt klinische wetenschap:
(1Vergelijken van tumorweefsel bij baseline om te bepalen of er sprake is
prognostisch en voorspellend nut voor gedefinieerde genomische subtypen
(luminaal A, luminaal B en niet-luminaal) met betrekking tot iDFS en OS.
Clinical Science Endpoints:
(1) Therapietrouw gemeten met behulp van een medicatie dagboekje, de Morisky
Medication Adherence Scale en vragenlijsten: Medication Adherence en McHorney
Brief Estimator.
(2) Het effect van de body mass index (BMI) op het primaire eindpunt (iDFS).
Achtergrond van het onderzoek
Hoewel veel patiënten met HR+/ HER2- borstkanker met optimale lokale en
systemische therapie kunnen worden genezen van hun ziekte, zal bij een
aanzienlijk aantal patiënten met ziektestadium II en III recidief optreden.
Adjuvante endocriene therapie bij borstkanker kan buitengewoon effectief zijn,
met name bij voortzetting na 5 jaar, maar er kan ziekterecidief optreden, met
een risico verspreid over de decennia na de eerste diagnose. Methoden om de
werkzaamheid van endocriene therapie te verbeteren en het begin van resistentie
uit te stellen, zijn nodig.
HR+ borstkanker kan biologisch kenmerken vertonen die wijzen op gevoeligheid
voor CDK4/6-remming met middelen als palbociclib. Gezien de aangetoonde
werkzaamheid en veiligheid van palbociclib bij de eerstelijnsbehandeling van
metastatische HR+/ HER2- borstkanker, die de goedkeuring door de FDA
ondersteunen, is interessant om na te gaan of de voordelen van CDK4/6-remming
ook van toepassing kunnen zijn bij gebruik van adjuvantia. Het doel van het
PALLAS-onderzoek is bepalen of de toevoeging van palbociclib aan adjuvante
endocriene therapie leidt tot verbetering van de uitkomsten in vergelijking met
alleen endocriene therapie voor HR+/HER2- vroege borstkanker. Er is een
beoordeling gepland van verschillende correlatieve analyses, waaronder
evaluatie van het effect van palbociclib in genomisch gedefinieerde
tumorsubgroepen.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-514841-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstelling:
Vergelijken van overleving vrij van invasieve ziekte (iDFS, invasive
disease-free survival) voor de combinatie van ten minste 5 jaar endocriene
therapie en 2 jaar behandeling met palbociclib vergeleken met ten minste 5 jaar
alleen endocriene therapie bij patiënten met histologisch bevestigde HR+/HER2-
invasieve vroege borstkanker (EBC, early breast cancer).
Secundaire doelstellingen:
Vergelijken van de volgende eindpunten:
- iDFS met uitzondering van tweede primaire invasieve tumoren van niet-mammaire
oorsprong,
- verre recidiefvrije overleving (DRFS distant recurrence-free survival),
- locoregionale recidiefvrije overleving (LRRFS locoregional recurrence-free
survival)
- totale overleving (OS, overall survival).
Vergelijken van de veiligheid van 2 jaar palbociclib met adjuvante endocriene
therapie vergeleken met alleen adjuvante endocriene therapie.
Hoofddoelstelling translationele wetenschap:
Vergelijken van tumorweefsel bij baseline om te bepalen of er sprake is
prognostisch en voorspellend nut voor gedefinieerde genomische subtypen
(luminaal A, luminaal B en niet-luminaal) met betrekking tot iDFS en OS.
Onderzoeksopzet
Dit is een prospectief, tweearmig, internationaal, multicenter, gerandomiseerd,
open-label fase III-onderzoek ter evaluatie van de toevoeging van 2 jaar
palbociclib aan de standaard adjuvante endocriene therapie voor patiënten met
HR+/HER2- vroege borstkanker (EBC).
Endocriene adjuvante therapie kan begonnen zijn vóór randomisatie en kan aan de
gang zijn op het moment van randomisatie.
Geschikte patiënten krijgen standaard adjuvante endocriene therapie voor
HR+/HER 2- vroege borstkanker.
In totaal worden 4600 patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd tussen:
Arm A: palbociclib in een dosis van 125 mg oraal eenmaal daags, dag 1 tot dag
21 gevolgd door 7 dagen geen behandeling in een 28-daagse cyclus gedurende in
totaal 2 jaar, naast de standaard adjuvante endocriene therapie gedurende
minimaal 5 jaar.
Arm B: standaard adjuvante endocriene therapie gedurende minimaal 5 jaar.
Standaard endocriene therapie (ook wel achtergrondbehandeling genoemd) kan
tamoxifen of aromataseremmer zijn met of zonder LHRH-agonist.
Patiënten worden gerandomiseerd binnen strata gedefinieerd door:
- anatomisch stadium (IIA vs. IIB/III) als beoordeeld door pathologische
stadiëring of door klinische stadiëring als preoperatieve therapie is gegeven,
waarbij het hogere stadium de geschiktheid bepaalt
- neoadjuvante of adjuvante chemotherapie (ja vs. nee)
- leeftijd (<= 50 vs. > 50 jaar)
- geografische regio (Noord-Amerika vs. Europa vs. Overige)
Naar arm A gerandomiseerde patiënten krijgen door het protocol toegewezen
palbociclib-therapie gedurende de geplande duur van 2 jaar of tot diagnose van
invasief lokaal, regionaal of ver recidief, diagnose van secundaire invasieve
maligniteit (met uitzondering van ductaal carcinoom van de borst, cervixkanker
in situ, en niet-metastatische non-melanoma huidkankers), onaanvaardbare
toxiciteit, intrekking van de toestemming door de patiënt of stopzetting van
het onderzoek door de sponsor, afhankelijk van wat het eerst plaatsvindt.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Geschikte patiënten krijgen standaard adjuvante endocriene therapie voor HR+/HER 2- vroege borstkanker. In totaal worden 4600 patiënten in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd tussen: Arm A: palbociclib in een dosis van 125 mg oraal eenmaal daags, dag 1 tot dag 21 gevolgd door 7 dagen geen behandeling in een 28-daagse cyclus gedurende in totaal 2 jaar, naast de standaard adjuvante endocriene therapie gedurende minimaal 5 jaar. Arm B: standaard adjuvante endocriene therapie gedurende minimaal 5 jaar.
Inschatting van belasting en risico
HR+ borstkanker de subset van borstkanker die het vaakst wordt vastgesteld en
die elk jaar duizenden patiënten treft. Ondanks de werkzaamheid van tot 10 jaar
adjuvante endocriene therapie zal een percentage van de patiënten recidief
vertonen met ongeneesbare metastatische ziekte, met een risico dat aanhoudt
gedurende vele jaren na de eerste diagnose. Het verbeteren van de werkzaamheid
van adjuvante endocriene therapie zou daarom van buitengewoon nut zijn voor een
groot aantal borstkankerpatiënten, en dit is een onvervulde medische behoefte.
Gegevens van PALOMA-1 hebben een significante verlenging aangetoond van de
mediane progressievrije overleving met de combinatie van palbociclib en
letrozol vergeleken met alleen letrozol. Het toxiciteitsprofiel van palbociclib
bij de doses en het schema zoals die zullen worden gebruikt in het
PALLAS-onderzoek was matig, met neutropenie als het meest frequente
behandelingsgerelateerde ongewenste voorval. Het klinische beeld van
neutropenie dat wordt gezien bij de combinatie van palbociclib en letrozol in
PALOMA-1 is opmerkelijk omdat het snel omkeerbaar, niet-cumulatief en
ongecompliceerd is en kan worden behandeld zonder gebruik van groeistimulerende
factoren. De op basis van PALOMA-1 gegenereerde gegevens hebben de versnelde
goedkeuring door de FDA in de VS van palbociclib in combinatie met letrozol
voor gevorderde HR+/HER2- borstkanker ondersteund.
In het PALLAS-onderzoek wordt van alle onderzoeksdeelnemers verwacht dat zij
adequate initiële lokale behandeling voor hun borstkanker hebben ondergaan,
waaronder chirurgische resectie, met of zonder adjuvante radiotherapie. Er
wordt eveneens van de deelnemers verwacht dat zij een passend plan voor
systemische therapie hebben gekozen, met of zonder chemotherapie, en hebben
beslist om endocriene therapie te krijgen. Alle patiënten, ongeacht de
randomisatiearm, zullen standaard adjuvante endocriene behandeling krijgen
volgens de normen van de instelling. Er wordt niet verwacht dat toxiciteit van
palbociclib zal leiden tot lagere therapietrouw bij de endocriene behandeling.
Zoals hierboven beschreven, zijn er geen duidelijke verschillen in het
klinische en laboratoriumveiligheidsprofiel tussen patiënten die palbociclib
gedurende minder dan 12 maanden gebruiken vergeleken met patiënten die het
geneesmiddel gedurende 12 maanden of langer gebruiken, op basis van de gegevens
die tot nu toe in klinische onderzoeken zijn verzameld. Er wordt geconcludeerd
dat de beschikbare gegevens niet wijzen op veiligheidsproblemen bij langdurige
toediening van palbociclib. Gezien het toenemende gebruik van langdurige
endocriene therapie en de bekende verlenging van het risico van kankerrecidief
tot veel meer dan 5 jaar zal palbociclib daarom 2 jaar lang worden toegediend
Daarnaast hebben patiënten die aan het huidige onderzoek deelnemen een kleine
extra belasting als gevolg van de onderzoeken die nodig zijn voor deelname aan
het onderzoek (bv. extra bezoeken aan het centrum, extra bloedonderzoeken en
invullen van vragenlijsten). De mogelijkheid om een behandeling te krijgen die
een potentieel significante verbetering van iDFS biedt bij deze populatie wordt
echter gezien als compensatie voor de onzekerheden van het toxiciteitsprofiel
van palbociclib en de bijkomende belasting van de onderzoeken in het kader van
het klinische onderzoek.
Publiek
Nussdorfer Platz 8
Vienna 1190
AT
Wetenschappelijk
Nussdorfer Platz 8
Vienna 1190
AT
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
(1) Ondertekend toestemmingsformulier verkregen vóór de onderzoeksspecifieke
beoordelingen en procedures.
(2) Leeftijd >=18 jaar (of volgens nationale richtlijnen).
(3) Premenopauzale en postmenopauzale vrouwen of mannen met vroege invasieve
borstkanker stadium II (stadium IIA beperkt tot een maximum van 1000 patiënten)
of stadium III volgens de AJCC Breast Cancer Staging version 7 /UICC.
Stadiëring bij baseline om de afwezigheid van metastatische ziekte te
documenteren is niet vereist, maar wordt geadviseerd als bepaald door de
praktijk van het ziekenhuis.
(4) Patiënten met multicentrische en/of multifocale en/of bilaterale vroege
invasieve borstkanker waarvan de histopathologisch onderzochte tumoren allemaal
voldoen aan de pathologische criteria voor ER+ en/of PR+ en HER2-.
(5) Patiënten moeten histologisch bevestigd hormoonreceptorpositieve (ER+ en/of
PR+), HER2-, vroege invasieve borstkanker hebben. ER-, PR- en HER2-metingen
moeten worden uitgevoerd volgens de richtlijnen van het ziekenhuis, in een door
de CLIA goedgekeurde instelling in de VS of gecertificeerde laboratoria voor
regio's buiten de VS. Grenswaarden voor positieve/negatieve kleuring moeten in
overeenstemming zijn met de huidige richtlijnen van ASCO/CAP (American Society
of Clinical Oncology/College of American Pathologists)55. Patiënten met
dubbelzinnige resultaten voor in-situhybridisatie van HER2 volgens de huidige
richtlijnen van ASCO/CAP komen in aanmerking, zolang ze geen
anti-HER2-behandeling hebben gekregen of hiervoor gepland zijn. Testen kunnen
plaatsvinden op tumorweefsel verkregen door middel van een diagnostische
naaldbiopsie of een operatie.
(6) Patiënten moeten een adequate (definitieve) borstoperatie hebben ondergaan
voor de huidige maligniteit.
(7) Een in formaline gefixeerd in paraffine ingebed (FFPE, formalin-fixed
paraffin-embedded) tumorweefselblok moet naar een centrale monsterbank worden
verzonden en vóór randomisatie moet er een bevestiging van ontvangst
beschikbaar zijn. .
(8) Functionele status volgens ECOG 0-1.
(9) Patiënten moeten in staat en bereid zijn orale medicatie in te slikken en
binnen te houden zonder een aandoening die de darmresorptie zou verstoren.
(10) Er moet een negatieve serum- of urine-zwangerschapstest worden uitgevoerd
binnen 7 dagen na randomisatie bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen. Een
zwangerschapstest hoeft niet te worden uitgevoerd bij patiënten van wie wordt
aangenomen dat ze postmenopauzaal zijn vóór randomisatie, als bepaald aan de
hand van de plaatselijke praktijk of die bilaterale oöforectomie, totale
hysterectomie, of bilaterale tubaligatie hebben ondergaan. Vrouwen die kinderen
kunnen krijgen en mannelijke patiënten gerandomiseerd naar behandelingsarm A of
B moeten adequate anticonceptie gebruiken tijdens de protocolbehandeling en
gedurende 6 maanden na de laatste behandeling met palbociclib als ze in arm A
zijn ingedeeld. Bovendien dienen patiënten die standaard adjuvante endocriene
therapie (arm A en arm B) krijgen, adequate anticonceptie te gebruiken in
overeenstemming met de specifieke medicatie-eisen (bijvoorbeeld
SmPC)Bijzonderheden m.b.t. eerdere behandeling(11) Patiënten kunnen wel of geen
neoadjuvante of adjuvante therapie hebben gekregen, maar moeten de laatste
dosis chemotherapie en/of biologische therapie hebben gekregen en bijwerkingen
moeten naar het oordeel van de arts op het moment van randomisatie voldoende
verdwenen zijn.
(12) Patiënten kunnen wel of geen radiotherapie van de borst/oksel/borstwand
post-mastectomie hebben gekregen, maar moeten de laatste dosis radiotherapie
hebben gekregen en bijwerkingen moeten naar het oordeel van de arts op het
moment van randomisatie voldoende verdwenen zijn.
(13) Alle bijwerkingen van operaties moeten na de laatste operatie van de
patiënt naar het oordeel van de arts voldoende verdwenen zijn, zonder actieve
wondgenezingscomplicaties op het moment van randomisatie.
(14) Patiënten moeten ofwel op het punt staan te beginnen of al begonnen zijn
met adjuvante hormonale behandeling. Patiënten kunnen al begonnen zijn met de
endocriene therapie op het moment van randomisatie, maar randomisatie moet
plaatsvinden binnen 12 maanden na de datum van de histologische diagnose en
binnen 6 maanden na het begin van de standaard adjuvante endocriene therapie.
Patiënten die neoadjuvante endocriene therapie hebben gekregen komen in
aanmerking, zolang ze binnen 12 maanden na de eerste histologische diagnose en
na het voltooien van niet meer dan 6 maanden adjuvante endocriene therapie
worden gerandomiseerd. Patiënten kunnen tamoxifen of aromataseremmer krijgen
(AI: letrozol, anastrozol of exemestaan). Voor premenopauzale patiënten en voor
mannen is gelijktijdig gebruik van LHRH-agonisten toegestaan en dit mag ook aan
de gang zijn op het moment van randomisatie.Als een LHRH-agonist werd gebruikt
voor de bescherming van de eierstokken tijdens neo / adjuvante chemotherapie,
is dit toegestaan en wordt hier geen rekening mee gehouden bij het berekenen
van de standaard adjuvante endocriene therapie van 6 maandenBijzonderheden
m.b.t. de lichaamsfuncties bij baseline(15) Absolute neutrofielentelling >=
1500/mm3
(16) Bloedplaatjes >= 100.000/mm3
(17) Hemoglobine >= 10 g/dl
(18) Totaal serumbilirubine <= ULN; of totaal bilirubine <= 3,0 × ULN met directe
bilirubine binnen het normale bereik bij patiënten met gedocumenteerd
gilbertsyndroom.
(19) Aspartaataminotransferase (AST of SGOT) en alanineaminotransferase (ALT of
SGPT) <= 1,5 × ULN van de instelling.
(20) Serumcreatinine onder de bovengrens van het normale bereik (ULN) van de
instelling of creatinineklaring (of glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 60
ml / min / 1,73 m2 voor patiënten met serumcreatininewaarde boven de ULN van de
instelling.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
(1) Gelijktijdige therapie met andere experimentele geneesmiddelen.
(2) Eerdere therapie met een CDK-remmer.
(3) Patiënten met borstkanker stadium I of IV komen niet in aanmerking.
Stadiëring bij baseline om de afwezigheid van metastatische ziekte te
documenteren is niet vereist, maar wordt geadviseerd als bepaald door de
praktijk van het ziekenhuis.
(4) Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen
met een chemische of biologische samenstelling die vergelijkbaar is met
palbociclib.
(5) Patiënten die binnen 7 dagen na randomisatie medicatie of stoffen krijgen
die krachtige remmers of inductoren van CYP3A-isoenzymen zijn.
(6) Niet onder controle gebrachte intercurrente ziekte, waaronder lopende of
actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina
pectoris, hartritmestoornis, diabetes of psychiatrische ziekte/sociale
situaties die het in acht nemen van de onderzoeksvereisten zouden beperken. Het
vermogen om te voldoen aan onderzoeksvereisten moet worden beoordeeld door elke
onderzoeker op het moment van screening voor deelname aan het onderzoek.
(7) Zwangere vrouwen of vrouwen die kinderen kunnen krijgen zonder een
negatieve zwangerschapstest (serum of urine) binnen 7 dagen vóór randomisatie,
ongeacht de gebruikte anticonceptiemethode, worden uitgesloten van dit
onderzoek omdat het effect van palbociclib op een zich ontwikkelende foetus
onbekend is. Borstvoeding moet worden stopgezet vóór toelating tot het
onderzoek.
(8) Patiënten met een voorgeschiedenis van een maligniteit komen niet in
aanmerking, met uitzondering van de volgende omstandigheden:
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een maligniteit anders dan invasieve
borstkanker komen in aanmerking als zij gedurende ten minste 5 jaar ziektevrij
zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te hebben op recidief
van de maligniteit.
• Patiënten met de volgende tumoren komen in aanmerking, zelfs als
gediagnosticeerd en behandeld in de afgelopen 5 jaar: ductaal carcinoom in situ
van de borst, cervixkanker in situ en niet-metastatische non-melanoma
huidkanker.
(9) Patiënten komen niet in aanmerking als ze eerder endocriene therapie hebben
gekregen binnen 5 jaar vóór de diagnose van de huidige maligniteit. Het gaat
hierbij om gebruik om profylactische redenen, waaronder behandeling van
osteoporose of kankerpreventie met tamoxifen, raloxifen of AI. Patiënten kunnen
gelijktijdig bisfosfonaten of rank-ligandremmers krijgen tijdens dit onderzoek
indien nodig voor behandeling of preventie van osteopenie of osteoporose.
(10) Patiënten met antiretrovirale combinatietherapie, d.w.z. degenen die
hiv-positief zijn, komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van
farmacokinetische interacties of verhoogde immuunsuppressie met palbociclib.
(11) Patiënten met een klinisch significante voorgeschiedenis van chronische
leverziekte, waaronder chrnische / actieve virale of andere bekende hepatitis,
huidig alcoholmisbruik of cirrose, enz.
(12) Patiënten die gelijktijdige exogene hormoontherapie (hormonale
substitutietherapie, orale of andere hormonale anticonceptiva zoals hormonale
anticonceptiespiraal, enz.) krijgen, komen niet in aanmerking, maar topicale
vaginale oestrogeentherapie is toegestaan.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-514841-12-00 |
| EudraCT | EUCTR2014-005181-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02513394/IND126003 |
| CCMO | NL57161.100.16 |