Een Gerandomiseerd, Placebogecontoleerd Fase 3-onderzoek naar ABT-414 met Gelijktijdige Chemoradiatie en Adjuvante Temozolomide bij Proefpersonen met Nieuw Gediagnosticeerd Glioblastoom (GBM) met Epidermale Groeifactor Receptor (EGFR) Versterking. (Intellance 1)

Gliomen zijn de meest frequente primaire hersentumoren in volwassenen, met een
jaarlijkse incidentie tussen 4 en 5 uit 100.000 inwoners. Glioblastomen vormen
60-70% van deze tumoren. Glioblastoom is de meest agressieve primaire
hersentumor in volwassenen, met een mediane overlevingstijd van 9 tot 17
maanden (met behandeling). Er bestaat geen genezing. Vijftig tot zestig procent
van de glioblastomen laat abnormaliteiten zien in de EGFR pathway. 60% heeft
overexpressie van de receptor, in 40-50% is de EGFR-receptor geamplificeerd en
in ongeveer 25% van de GBM populatie is er sprake van een geactiveerde EGFRvIII
mutatie in delen van de tumor. De standaard behandeling bestaat uit
chirurgische resectie zover dat veilig mogelijk is gevolgd door bestraling en
bijkomende en adjuvante TMZ therapie.
ABT-414 is een antilichaam-drug conjugaat (ADC) ontwikkeld voor de behandeling
van tumoren die EGFR tot expressie brengen. ABT-414 bestaat uit: 1) een
gehumaniseerd recombinant IgG1k antilichaam dat specifiek bindt aan een unieke
epitoop van humaan EGFR met 2) maleimido-caproyl linkers elk gehecht aan 3) een
potent middel tegen microtubule, monomethylauristatin F (MMAF). Het antilichaam
bindt aan het geactiveerde EGFR epitoop (ook in afwezigheid van EGFRvIII
mutatie), wordt geïnternaliseerd, waarna het door intracellulaire enzymen
losgemaakt wordt van de linker waardoor het toxine actief wordt. Dit leidt tot
remming van de microtubulus functie, de verstoring van belangrijke cellulaire
processen en celdood.
In een lopende fase 1 studie in GBM wordt ABT-414 intraveneus (IV) om de twee
weken gegeven. Dit wordt onderzocht samen met radiotherapie en dagelijkse
temozolomide (RT/TMZ) of met TMZ op dag 1-5 elke 4 weken. In dit fase 1
project worden er effecten gezien bij recidief glioblastomen. Vroegtijdige
resultaten laten zien dat 4 van de 15 terugkerende GBM patiënten een objectieve
respons hadden waarbij het vooral gaat om patiënten met EGFRvIII mutatie of
amplificatie. Er zijn nog geen vroegtijdige resultaten bekend over de effecten
bij primaire glioblastomen omdat er nog geen gegevens over terugkeer van ziekte
bekend zijn. Deze data rechtvaardigen verder exploratie van ABT-414 in primair
GBM met EGFR amplificatie in combinatie met radiotherapie en TMZ.

Om te beoordelen of de toevoeging van ABT-414 aan gelijktijdige radiotherapie
en temozolomide de overleving (OS) verlengt in patiënten met nieuw
gediagnosticeerd GBM met EGFR-amplificatie.

Dit is een gerandomiseerd, dubbel blind, placebogecontroleerd, multicenter fase
3 onderzoek.
De studie bestaat uit twee armen:
Arm 1:
Tijdens de 6-weken-durende chemoradiatie-fase ontvangt de patiënt ABT-414 op
dag 1 van de 1e, 3e en 5e week. In deze periode ontvangt de patiënt standaard
radiotherapie en standard TMZ (dagelijkse dosering gedurende 42 dagen). Na een
herstelperiode van 4 weken zal de adjuvante fase aanvangen waarbij de patiënt
gedurende 6 kuren van 28 dagen TMZ zal ontvangen op dag 1-5 van elke kuur en
ABT-414 op dag 1 en dag 15 van elke kuur. Dit zal gevolgd worden door 6 kuren
van 28 dagen waarbij alleen ABT-414 op dag 1 en dag 15 wordt gegeven.
Arm2:
Deze arm is gelijk aan de eerste arm echter het ABT-414 infuus wordt vervangen
door een placebo infuus.
In amendement 3 is een deelonderzoek toegevoegd met patiënten met milde tot
matige leverinsufficiëntie. Ongeveer 12 patiënten worden in dit deelonderzoek
geïncludeerd. Deze patiënten ontvangen open-label ABT-414 en volgen verder
dezelfde procedures en behandelingen als de geblindeerde patiënten in het
hoofdonderzoek.

Chemoradiatie-fase: Patiënten worden behandeld met ABT-414, 2.0 mg/kg of Placebo, intraveneuze injectie 30 tot 40 minuten op dag 1 van week 1,3 en 5. Daarnaast ontvangen de patiënten standaard RT en TMZ (75 mg/m2) gedurende de eerste 6 weken. Adjuvante fase: Patiënten worden gedurende 12 kuren van 28 dagen behandeld met ABT-414, 1.25 mg/kg of Placebo, intraveneuze injectie 30 tot 40 minuten op dag 1 en dag 15 van elke kuur. Op dag 1-5 van de eerste 6 kuren ontvangen de patiënten standaard TMZ 150mg/m2, met de mogelijkheid tot dosisverhoging naar 200mg/m2 in opeenvolgende kuren in het geval van voldoende tolerantie. De respons op de behandeling wordt beoordeeld door een MRI die elke 8 weken wordt uitgevoerd. In principe stopt de behandeling na deze 12 adjuvante kuren maar bij goede respons en tolerantie op ABT-414 of placebo kan de behandeling op verzoek van de onderzoeker en na overleg met de sponsor worden gecontinueerd.

De patiënten die deelnemen aan de studie zullen zwaarder belast worden door
deelname aan de klinische studie. Deze belasting bestaat uit extra visites,
twee maal een ECG en extra bloedafnames behalve de standaard
veiligheidsafnames. Naast deze belasting zullen de patiënten vragenlijsten
invullen (o.a. HVLT-R en MDASI-BT) tijdens screening, voor aanvang van de
adjuvante fase en vervolgens elke 8 weken. Verder moeten de patiënten
preventief meerdere dagen oogdruppels gebruiken rond de toedieningen van
ABT-414 of placebo. Er vinden oogonderzoeken plaats tijdens screening (1x),
de chemoradiatie-fase (3x) en in de adjuvante fase. Verder wordt er voor
aanvang van de behandeling een MRI gemaakt en vervolgens elke 8 weken.

In arm 1 ontvangen patiënten 2 wekelijks een intraveneuze injectie met ABT-414.
Risico*s van deze studie zijn o.a. de toxiciteit van ABT-414. Naast de
bijwerkingen van de standaardbehandeling, zoals TMZ en radiotherapie, kan
ABT-414 ook bijwerkingen geven, Interim veiligheidsdata van een fase 1 studie
met ABT-414 in GBM patiënten laten de volgende bijwerkingen zien: Droge ogen,
zanderig gevoel in de ogen, keratitis, photofobie, wazig zicht, vermoeidheid,
hoofdpijn.

De huidige gegevens van ABT-414 en het ontbreken van een reëel
behandelingsalternatief maakt dat er een acceptabele rationale en risico
bestaat voor de behandeling van volwassen patiënten met GBM met een verhoogde
expressie van EGFR met ABT-414 in klinisch onderzoek.