Een fase 3, Gerandomiseerd, Dubbelblind, Placebo-Gecontroleerd Onderzoek van Ramucirumab plus Docetaxel versus Placebo plus Docetaxel bij Patiënten met Lokaal Gevorderd of Inoperabel of Gemetastaseerd Urotheelcarcinoom, met Progressie tijdens of na Platinum-Gebaseerde Therapie.

1) Histologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderd of niet-reseceerbaar of gemetastaseerd urotheel- (overgangsepitheelcellen) carcinoom van de blaas, urethra, ureter of het nierbekken. Patiënten met een gemengde pathologie komen enkel in aanmerking als ze voornamelijk tumoren van overgangsepitheelcellen hebben op basis van een beoordeling van de lokale pathologie.;2) Aangetoonde ziekteprogressie tijdens behandeling met een platinahoudend regime in de eerstelijns setting of binnen 14 maanden na het voltooien van eerstelijns regime met platina. Patiënten die zijn behandeld met een kuur met één immuuncheckpoint-remmer (zoals PD-1, PDL1, CTLA4) mogen een langer interval hebben sinds voorafgaande platinabevattende behandeling (<= 24 maanden), zoals opgemerkt in inclusiecriterium [4]. ;3) Een levensverwachting van >= 3 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker.;4) De patiënt heeft niet meer dan één eerdere systemische chemotherapiekuur ontvangen tijdens een terugval of in een gemetastaseerde setting. Eerdere cytotoxische behandeling in een adjuvante of neoadjuvante setting wordt niet beschouwd als een eerdere systemische chemotherapielijn tijdens een terugval of in een gemetastaseerde setting. Eerdere behandeling met intravesicale chemotherapie, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), of platina, toegediend als een radiosensibiliserend middel wordt niet beschouwd als een systemische behandelingslijn. Eerdere behandeling met niet meer dan één eerdere immuuncheckpoint-remmer is toegestaan en wordt niet beschouwd als een systemische chemotherapielijn. Patiënten die worden opgenomen na een behandeling met een immuuncheckpoint-remmer moeten ziekteprogressie hebben aangetoond terwijl ze werden behandeld of binnen 24 maanden na de laatste dosis van die therapie.;5) Meetbare ziekte of niet meetbare maar beoordeelbare ziekte zoals gedefinieerd volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1.;6) Verdwijnen, tenzij in de inclusiecriteria anders vermeld, van alle klinisch significante toxische bijwerkingen van eerdere chemotherapie, chirurgie of bestraling tot graad <= 1 volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.0 van het National Cancer Institute (NCI). ;7) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-performancestatus van 0 of 1. ;8) De patiënt heeft voldoende hematologische functie en heeft geen transfusie met bloed of bloedcomponenten ontvangen binnen 2 weken voorafgaand aan het laboratoriumonderzoek. ;9) Voldoende stollingsfunctie zoals gedefinieerd volgens de international normalized ratio (INR) <= 1,5 en een partiële tromboplastinetijd (PTT) <= 1,5 x bovenlimiet van de normale waarde (ULN) als hij/zij geen antistollingstherapie krijgt. Patiënten met een volledige dosis antistolling moeten een stabiele dosis oraal antistollingsmiddel of laagmoleculairgewichtheparine gebruiken. Als de patiënt warfarine gebruikt moet hij/zij een INR <= 3 hebben en geen actieve bloeding (gedefinieerd als binnen 14 dagen vóór de randomisatie, met uitzondering van geringe hematurie) of pathologische aandoening met een hoog risico op bloeden.;10) Voldoende leverfunctie zoals gedefinieerd door bilirubine binnen de normale grenzen (WNL, within normal limits), aspartaat aminotransferase (ASAT) en alanine-aminotransferase (ALAT) <= 3,0 × ULN en alkalinefosfatase (AP) <= 2,5 × ULN.;11) De patiënt heeft geen:
• cirrose op het niveau van Child-Pugh B (of erger), of
• cirrose en een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch betekenisvolle ascites als gevolg van levercirrose. Klinisch betekenisvolle ascites wordt gedefinieerd als ascites als gevolg van cirrose waarvoor aanhoudende behandeling met diuretica en/of paracentese nodig is.;12) Voldoende nierfunctie zoals gedefinieerd als een creatinineklaring >30 ml/min gemeten door middel van ofwel een 24 uurs urineverzameling of zoals berekend.;13) Eiwit in de urine van de patiënt is <= 1+ op een dipstick of in routinematig urineonderzoek; als eiwit in de urine >= 2+ is, moet een 24 uurs urineverzameling <2 g eiwit in 24 uur aantonen.;14) De patiënt, indien een vrouw, is chirurgisch gesteriliseerd, postmenopauzaal, of gaat akkoord met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode tijdens en gedurende 12 weken na de behandelingsperiode. De patiënt, indien een man, is chirurgisch gesteriliseerd of gaat akkoord met het gebruik van een betrouwbare anticonceptiemethode en zegt toe geen sperma te doneren tijdens en gedurende 12 weken na de behandelingsperiode of volgens de eisen van het land, afhankelijk van wat het langste is.;15) De patiënt is in staat ondertekende geïnformeerde toestemming te geven en kan zich aan de protocolschema's en -tests houden.;16) De patiënt is >= 18 jaar oud ;17) De patiënt is bereid om bloed-, urine- en weefselmonsters af te staan voor wetenschappelijke doeleinden. Afstaan van bloed- en urinemonsters is verplicht om aan dit onderzoek deel te nemen, tenzij beperkt door plaatselijke voorschriften. Indien eerder gearchiveerde tumormonsters beschikbaar zijn, en tenzij beperkt door plaatselijke voorschriften, is afstaan van gearchiveerde tumormonsters verplicht. Als er geen gearchiveerd monster beschikbaar is, wordt verzocht om een nieuw verkregen biopsie af te staan als een biopsie veilig en haalbaar is.

18) De patiënt heeft meer dan één eerdere systemische chemotherapiekuur ontvangen voor gemetastaseerde ziekte (behalve zoals opgemerkt in inclusiecriterium [4]). Een behandelingskuur moet bestaan uit minimaal 2 cycli om als een eerdere behandeling te worden beschouwd.;19) De patiënt heeft eerder een systemische behandeling met taxaan voor TCC van de blaas, urethra, ureter of het nierbekken ontvangen in welke situatie ook (neoadjuvant, adjuvant, metastatisch). Een eerdere intravesicale behandeling met taxaan is toegestaan en wordt niet beschouwd als een eerdere systemische behandelingslijn.;20) De patiënt heeft meer dan één eerdere angiogeneseremmer ontvangen (dat wil zeggen, bevacizumab, sorafenib, sunitinib) voor TCC van het urotheel. ;21) De patiënt heeft bestralingstherapie ondergaan (waaronder een volledige dosis bestralingstherapie van het bekken) binnen 4 weken voorafgaand aan de randomisatie of is niet hersteld van de toxische effecten van de behandeling die >4 weken voorafgaand aan de randomisatie werd gegeven. Eén enkele fractiedosis bestralingstherapie voor palliatieve botstabilisatie binnen 4 weken voorafgaand aan de randomisatie is toegestaan. Als een tumorlaesie wordt bestraald, dan komt deze niet in aanmerking voor beoordeling van de respons.;22) De patiënt heeft een voorgeschiedenis van ongecontroleerde erfelijke of verworven bloedingsstoornissen of trombotische stoornissen.;23) De patiënt heeft een bloeding gehad met een graad van >= 3 (bijvoorbeeld door maagzweren, maagvarices, rectaal bloeden of ernstige hematurie) binnen 3 maanden voorafgaand aan de randomisatie. Patiënten moeten volledig zijn hersteld van een eerdere bloeding voorafgaand aan de randomisatie. ;24) De patiënt heeft een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder maar niet beperkt tot symptomatische anemie, ongecontroleerde hypertensie (>160 mm Hg systolisch en/of >100 mm Hg diastolisch, ondanks antihypertensiva), symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, symptomatische of slecht gecontroleerde hartritmestoornissen, psychiatrische ziekte, of andere ernstige ongecontroleerde medische aandoeningen naar het oordeel van de onderzoeker.;25) De patiënt heeft een arterieel of venotrombotisch of trombo-embolisch voorval gehad, waaronder maar niet beperkt tot myocardinfarct, transiënte ischemische aanval of een cerebrovasculair accident, binnen 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie.;26) De patiënt heeft bekende onbehandelde hersenmetastasen, ongecontroleerde compressie van het ruggenmerg, of leptomeningeale ziekte. (NB: Een hersenscan met behulp van computertomografie [CT] met contrast of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI] moet pas worden uitgevoerd nadat geschiktheid voor het onderzoek is vastgesteld, om de aanwezigheid van een intracraniële metastase te detecteren.);27) De patiënt heeft een aanhoudende of actieve infectie waarvoor behandeling met antibiotica, schimmeldodende of antivirale middelen nodig is.;28) De patiënt heeft een bekende infectie met het humaan immunodefiëntievirus (HIV) of een verworven ziekte die verband houdt met het immunodeficiëntiesyndroom.;29) De patiënt heeft een eerdere autologe of allogene orgaan- of weefseltransplantatie ontvangen.;30) De patiënt:
• ontving chemotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan de randomisatie; en/of
• is momenteel ingeschreven in een klinisch onderzoek, of is daar in de 21 dagen voorafgaand aan randomisatie mee gestopt, met een experimenteel product of het niet goedgekeurd gebruik van een geneesmiddel of hulpmiddel, of is tegelijkertijd ingeschreven in een ander type medisch onderzoek, waarvan wordt geoordeeld dat het wetenschappelijk of medisch niet compatibel is met dit onderzoek; en/of
• is binnen 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie behandeld met een angiogeneseremmertherapie.;31) De patiënt heeft binnen 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie een grote operatie ondergaan of plaatsing van een systeem voor subcutane veneuze toegang binnen 7 dagen voorafgaand de randomisatie.;32) De patiënt heeft een ernstige niet genezende wond, zweer of botbreuk gehad binnen 28 dagen voorafgaand aan de randomisatie.;33) De patiënt heeft een electieve of geplande grote operatie die tijdens het onderzoek moet worden uitgevoerd.;34) De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.;35) De patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of heeft een andere maligniteit gehad binnen 5 jaar voor inschrijving bij het onderzoek (met uitzondering van afdoende behandelde niet-melanome huidkanker, in situ baarmoederhalskanker, andere niet-invasieve carcinomen of neoplasma in situ of gelokaliseerde prostaatkanker met geen bewijs van biochemisch of klinisch recidief gedurende minimaal 6 maanden [>= 6 maanden]).;36) De patiënt heeft een acute/subacute darmobstructie of voorgeschiedenis van chronische diarree waar voortdurend medische interventie voor nodig is.;37) De patiënt heeft een voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistels binnen 6 maanden voorafgaand aan de randomisatie.;38) De patiënt heeft actieve diverticulitis.;39) De patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor docetaxel of andere geneesmiddelen die met polysorbaat 80 zijn geformuleerd.;40) De patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor middelen met een soortgelijke biologische samenstelling als ramucirumab of andere middelen die zich specifiek op VEGF richten.