Een dubbelblinde, gerandomiseerde, multicenter studie van een regime van hogere versus standaard dosering van adalimumab voor inductie en onderhoudstherapie bij patiënten met matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa

Belangrijkste inclusiecriteria:
1. De patiënt moet in staat en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en om aan de vereisten van dit onderzoeksprotocol te voldoen.;2. Man of vrouw >= 18 en <= 75 jaar bij het baseline-bezoek.;3. Patiënt met een diagnose van CU gedurende 90 dagen of meer vóór de baseline, bevestigd door endoscopie (colonoscopie of flexibele sigmoïdoscopie) tijdens de screeningperiode, met uitsluiting van de huidige infectie, dysplasie en/of maligniteit. Desbetreffende documentatie van biopsieresultaten die overeenstemmen met de diagnose van CU, volgens het oordeel van de onderzoeker, moet beschikbaar zijn.;4. Actieve CU met een Mayo-score van 6 tot 12 punten en een endoscopie-subscore van 2 tot 3 (bevestigd door centrale lezer) ondanks gelijktijdige behandeling met minstens een van de volgende middelen (orale corticosteroïden of immunosuppressiva zoals hieronder gedefinieerd):
• Patiënt gebruikt orale corticosteroïden, exclusief budesonide of beclomethasone:
De dosis van de orale corticosteroïden moet <= 40 mg/dag zijn (prednison of een gelijkwaardig product):
Dosis > 10 en <= 40 mg/dag: de dosis was stabiel gedurende minstens 7 dagen vóór de baseline en liep de huidige steroïdekuur minstens 14 dagen vóór de baseline.
Dosis <= 10 mg/dag: de dosis was stabiel gedurende minstens 10 dagen vóór de baseline en liep de huidige steroïdekuur minstens 14 dagen vóór de baseline.;• Patiënt gebruikt orale budesonide, dosis mag niet hoger zijn dan 9 mg/dag:
Dosis >= 6 mg/dag: de dosis was stabiel gedurende minstens 7 dagen vóór de baseline en liep de huidige steroïdekuur minstens 14 dagen vóór de baseline;;Dosis < 6 mg/dag: de dosis was stabiel gedurende minstens 10 dagen vóór de baseline en liep de huidige steroïdekuur minstens 14 dagen vóór de baseline.;• Patiënt gebruikt orale beclomethasone:dosis mag niet hoger zijn dan 5 mg/dag;
Dosis was stabiel gedurende minstens 10 dagen vóór de baseline en liep de huidige steroïdekuur minstens 14 dagen vóór de baseline.;of
• Minstens een 42 achtereenvolgende dagen durende kuur van azathioprine, 6-mercaptopurine (6-MP), of injecteerbaar methotrexaat (MTX) vóór de baseline, met gedurende minstens 28 dagen vóór de baseline een stabiele dosis azathioprine >= 1,5 mg/kg/dag of 6-MP >= 1 mg/kg/dag (afgerond tot de dichtstbijzijnde verkrijgbare tabletsamenstelling of halve tabletsamenstelling), of een gedocumenteerd 6-TGN-niveau van minstens 230 pmol/8 x 108 RBC om duidelijk te maken dat een therapeutisch niveau werd bereikt binnen het huidige doseringsschema, of MTX >= 15 mg (subcutaan [SC]/intramusculair [IM]) per week of de hoogste door de deelnemer getolereerde dosis (bijv. wegens leukopenie, verhoogde leverenzymen, misselijkheid) in die tijd.
Opmerking: Als een patiënt zowel een oraal corticosteroïde gebruikt als een immunosuppressivum, hierboven vermeld, moeten BEIDE medicijnen aan de bovenvermelde criteria voor dosistoediening en gebruiksduur voldoen.
Gebruik van oraal MTX is toegelaten tijdens het onderzoek (bij een stabiele dosis gedurende 28 dagen vóór baseline), hoewel voorafgaand of huidig gebruik van oraal MTX niet voldoende is voor inclusie in het onderzoek.
of:
• Gelijktijdige behandeling met orale corticosteroïden of immunosuppressiva (azathioprine, 6 MP of SC/IM MTX) is niet vereist voor patiënten die op dit moment deze medicatie niet gebruiken, die tijdens het afgelopen jaar eerder zijn behandeld en die bevestigende documentatie hebben van hun gebrek aan respons, of die in de afgelopen 5 jaar eerder zijn behandeld en bevestigende documentatie hebben waarmee gebrek aan tolerantie wordt aangetoond.;De patiënt kan worden ingeschreven als deze eerder voor zijn/haar CU baat heeft gehad van infliximab en met dat gebruik is gestopt wegens een daaropvolgende verlies van respons (wanneer deze volgens het oordeel van de onderzoeker in het verleden op infliximab heeft gereageerd en vervolgens een algemeen gebrek aan verbetering of verergering van CU-gerelateerde symptomen heeft ervaren) of intolerantie voor het middel (wanneer naar de mening van de onderzoeker de behandeling werd gestopt naar aanleiding van een significante acute of vertraagde infusie /toedieningsreactie op de medicatie). Bevestigende documentatie is vereist waarmee verlies van respons of gebrek aan tolerantie wordt aangetoond.;6. Als het een vrouwelijke patiënt betreft, is deze onvruchtbaar, gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende minstens 1 jaar of chirurgisch steriel (bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariotomie en/of hysterectomie) of is potentieel vruchtbaar en gebruikt een goedgekeurde methode voor geboorteregeling gedurende het gehele onderzoek en 150 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. ;7. Als de patiënt vrouwelijk is, geeft zij geen borstvoeding gedurende het gehele onderzoek en 150 dagen na de laatste dosis.;8. De patiënt heeft een negatieve screeningsevaluatie voor tuberculose (tb). Als de deelnemer tekenen vertoont van een latente tb-infectie, moet de deelnemer vóór aanvang gedurende ten minste 2 weken (of volgens de lokale richtlijnen, waarbij de langste termijn doorslaggevend is) een continue profylaxe voor tb starten en voltooien of moet zijn vastgelegd dat hij/zij een volledige profylactische kuur voor tb heeft voltooid, vóór de baseline.;9. De deelnemer is in anders goede gezondheid, naar oordeel van de onderzoeker, op basis van de resultaten van medische voorgeschiedenis, laboratoriumprofiel, lichamelijk onderzoek, röntgenfoto van de borstkas en een elektrocardiogram met 12 geleiders (ECG) die tijdens de screening zijn uitgevoerd.;10. De patiënt moet in staat en bereid zijn om zichzelf subcutane (SC) injecties toe te dienen of er is een geschikte persoon beschikbaar die de SC injecties kan geven.

Belangrijkste exclusiecriteria:
1. Patiënt met diagnose en/of eerder doorgemaakte ziekte van Crohn (ZC) of diagnose van onbepaalde colitis (OC).;2. Huidige diagnose van fulminante colitis en/of toxische megacolon.;3. Patiënt met ziekte beperkt tot het rectum (proctitis ulcerosa) volgens de endoscopie bij de screening.;4. Therapeutisch klysma of zetpil ontvangen anders dan benodigd voor endoscopie binnen 7 dagen vóór de endoscopie bij de screening en tijdens de rest van de screeningperiode.;5. Eerder doorgemaakte subtotale colectomie met ileorectostomie of colectomie met ileoanale pouch, Kock-pouch, of ileostomie, of wanneer darmchirurgie is gepland.;6. Heeft ciclosporine, tacrolimus of mycofenolaatmofetil ontvangen binnen 30 dagen vóór de baseline.
7. Positieve zwangerschapstest bij de screening (serum) of bij de baseline (urine).
8. Vrouw die borstvoeding geeft of overweegt om zwanger te worden tijdens het onderzoek.
9. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van klinisch significant drugs of alcoholmisbruik in de laatste 12 maanden.
10. Patiënt op azathioprine, 6-MP, MTX of een ander immunosuppressivum (bijvoorbeeld thalidomide) die:
• deze medicatie niet minstens 42 dagen vóór de baseline heeft gebruikt; of
• niet minstens 28 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis van deze medicatie is geweest; of
• binnen 14 dagen van de baseline met deze medicatie is gestopt.;11. Patiënt op orale aminosalicylaten die:
• niet minstens 14 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis van deze medicatie is geweest; of
• het gebruik van aminosalicylaten binnen 14 dagen van de baseline heeft gestopt.;12. Patiënt op orale corticosteroïden > 40 mg/dag (prednison of een gelijkwaardig product) of patiënt op orale budesonide > 9 mg/dag; of patiënt op orale beclomethason > 5mg/dag, of;• Patiënt gebruikt een orale corticosteroïde (exclusief budesonide:):
dosis > 10 mg/dag, maar is niet minstens 7 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis geweest; of
dosis > 10 mg/dag, maar heeft niet gedurende minstens 14 dagen vóór de baseline een huidige steroïdenkuur gehad; of
dosis <= 10 mg/dag of equivalent, maar is niet minstens 10 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis geweest; of
dosis <= 10 mg/dag of equivalent, maar heeft niet gedurende minstens 14 dagen vóór de baseline een huidige steroïdenkuur gehad; of;• Patiënt gebruikt orale budesonide:
dosis >= 6 mg/dag, maar is niet minstens 7 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis geweest; of
dosis >=6 mg/dag, maar heeft niet gedurende minstens 14 dagen vóór de baseline een huidige steroïdenkuur gehad; of
dosis < 6 mg/dag, maar is niet minstens 10 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis geweest; of
dosis < 6 mg/dag, maar heeft niet gedurende minstens 14 dagen vóór de baseline een huidige steroïdenkuur gehad; of;• Patiënt gebruikt een orale beclomethasone
- niet minstens 7 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis is geweest: of
- niet minstens 14 dagen vóór de baseline op een actueel steroïde dosis is geweest:;gebruikt gelijktijdig zowel orale budesonide (of orale becomethasone) als orale prednison (of een gelijkwaardig product)
en/of is minder dan 14 dagen voor de baseline met het gebruik van corticosteroïden gestopt.;13. Patient heeft intraveneuze corticosteroïden ontvangen binnen 14 dagen vóór de screening of tijdens de screeningsperiode.;14. Positieve Clostridium difficile (C. difficile) toxine in ontlastinganalyse tijdens de screeningsperiode.;15. Patient ontvangt op dit moment totale parenterale voeding (total parenteral nutrition, TPN).;16. Patiënt die een onderzoeksmiddel heeft ontvangen of onderzoeksprocedure heeft ondergaan (met inbegrip van eerdere transplantatie van fecale microben) binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden vóór week 0 (baseline), wat het langste is.;17. Infectie(s) waarvoor behandeling met intraveneuze (IV) anti infectiemiddelen nodig was binnen 30 dagen vóór het baseline bezoek of orale anti infectiemiddelen binnen 14 dagen vóór het baseline bezoek.;18. Patiënt die eerder infliximab heeft gebruikt:
• en op geen enkele moment klinisch had gereageerd (primaire nonresponder), tenzij de patiënt een medicatiebeperkende reactie toonde;
of:
• die binnen 56 dagen van de baseline infliximab heeft gebruikt.;19. Eerdere blootstelling aan medicijnen geneesmiddelen met een potentiële of bekende associatie met progressieve multifocale leuko-encefalitis (progressive multifocal leuko-encefalopathie (PML), inclusief deelname aan een klinische studie van onderzoek agenten richten witte cel mensenhandel d.w.z. natalizumab [Tysabri®], rituximab [Rituxan®], efalizumab [Raptiva®]) of voorgaande deelname aan een klinisch onderzoek met adalimumab. Eerdere blootstelling aan een anti tumornecrosefactor (TNF-middel) anders dan infliximab (inclusief, maar niet beperkt tot, adalimumab [Humira®], etanercept [Enbrel®], golimumab [Simponi®] of certolizumab-pegol [Cimzia®]). Eerdere blootstelling aan ustekinumab (Stelara®), tofacitinib (Xeljanz®) of vedolizumab (Entyvio®).;20. Patiënt met bekende hypergevoeligheid voor de hulpstoffen van adalimumab (zie protocol).;21. Eerder doorgemaakte demyelinisering (inclusief myelitis) of neurologische symptomen die demyelinisering suggereren.;22. Actuele bewijs van dysplasie of een voorgeschiedenis van een maligne aandoening (zoals lymfoom en leukemie) anders dan een met succes behandeld niet-uitgezaaid plaveiselcelcarcinoom van de huid of basocellulair huidcarcinoom of gelokaliseerd carcinoom in situ van de cervix. Als de endoscopie bij de screening bewijs van actuele dysplasie of maligniteit aantoont, mag de deelnemer niet aan het onderzoek meedoen.;23. Een voorgeschiedenis van invasieve infectie (bijv. listeriose en histoplasmose), humaan immunodeficiëntievirus (hiv).;24. Patiënt met een actieve virusinfectie waardoor de patiënt volgens het klinische oordeel van de onderzoeker geen geschikte kandidaat is voor het onderzoek.;25. Patiënten met een positief resultaat voor het Hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBs Ag) worden uitgesloten. Monsters die negatief zijn voor HBs Ag worden getest op oppervlakte-antilichamen (HBs Ab) en kernantilichamen (HBc Ab Totaal). Bij patiënten met HBs Ag (-), HBs Ab (-) en HBc Ab Totaal (+) is een PCR kwalitatieve test voor HBV DNA vereist. Elk HBV DNA PCR-resultaat waarbij de detectiegevoeligheid wordt bereikt of overschreden, is reden voor exclusie.
Bij patiënten met een negatieve HBs Ag-test en bij tests met onderstaande resultaten is geen HBV DNA PCR kwalitatieve test vereist:
• HBc Ab Totaal (-) en HBs Ab (-)
• HBc Ab Totaal (-) en HBs Ab (+)
• HBc Ab Totaal (+) en HBs Ab (+);26. Chronische recidiverende infecties of actieve tb.;27. Voorgeschiedenis van matig tot ernstig congestief hartfalen (NYHA-categorie III of IV), recente CVA en/of andere aandoening die de patiënt in gevaar zou brengen bij deelname aan het onderzoek.;28. De onderzoeker is van mening dat de patiënt om welke reden dan ook geen geschikte kandidaat is voor het onderzoek.;29. Llaboratoriumanalyse en andere analyses bij de screening tonen een of meer van de volgende abnormale uitslagen:
- AST, ALT > 1,75 × bovenlimiet van het referentiebereik;
- leukocytentelling < 3.0 × 109/L;
- elektrocardiogram (ECG) - met klinisch significante afwijkingen;
- totaal bilirubine >= 3 mg/dl; behalve voor patiënten met geïsoleerde stijging van indirecte bilirubine met betrekking tot het syndroom van Gilbert;
- serumcreatinine > 1.6 mg/dL.