AAV8-gemedieerde Lagedichtheidlipoproteïne Receptor (LDLR) Genvervanging in Personen met Homozygote Familiaire Hypercholesterolemie (HoFH)

1. Leeftijd: 18 jaar of ouder;
2. Onbehandelde en / of behandelde LDL-C-spiegels en klinische presentatie in overeenstemming met de diagnose van HoFH;
3. Moleculair gedefinieerde LDLR mutaties in beide allelen;
4. Gelijktijdig toegestaande lipiden verlagende medicatie moet stabiel zijn voor * 4
weken vóór de baseline bezoek en zo blijven tot 18 weken na de vector toediening (of 4 weken na het stoppen van steroiden).
Deze omvatten maar zijn niet beperkt tot: statines, ezetimibe, galzuurbindende harsen, PCSK9 remmers. Patiënten op andere lipideverlagende medicijnen komen in aanmerking voor de studie, maar moeten een wash-out periode van deze medicijnen ondergaan voor een vooraf bepaalde periode.
5. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten tijdens screening en baseline-bezoeken een negatieve zwangerschapstest hebben en zijn bereid extra zwangerschapstests te ondergaan tijdens het onderzoek.
6. Seksueel actieve proefpersonen (zowel vrouwen als mannen) moeten bereid zijn om een **medisch geaccepteerde anticonceptiemethode te gebruiken bij screening tot 6 maanden na toediening van de vector.
7. Een baseline serum AAV8 neutraliserende antilichaamtiter * 1:10

1. Bereid zijn om de volgende lipide verlagende medicijnen uit te wassen voor de vooraf vastgestelde periode: niacine > 250 mg / dag: binnen 6 weken van baseline; fibrates: binnen 4 weken van baseline; Lomitapide: binnen 8 weken van baseline; Mipomersen; binnen 24 weken van baseline.
2. Hartfalen gedefinieerd door de NYHA-classificatie als functionele klasse III met de geschiedenis van ziekenhuisopname(s) binnen 12 weken na het baseline bezoek of de functionele klasse IV.
3. geschiedenis van een myocardinfarct (MI), instabiele angina pectoris dat leidt tot ziekenhuisopname, bypassoperatie (CABG), dotterbehandeling (PCI), ongecontroleerde hartritmestoornis, carotis operatie of stentbehandeling, beroerte, TIA, carotis revascularisatie, endovasculaire procedure of chirurgische ingreep binnen 12 weken van baseline bezoek.
4. ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als: > 180 mmHg van systolische bloeddruk, > 95 mmHg van diastolische bloeddruk.
5. ongecontroleerde diabetes gedefinieerdals HbA1c >8.5% of een gemiddelde nuchtere glucose *160 mg/dl.
6. Bekende overgevoeligheid voor prednison.
7. geschiedenis van cirrose of chronische leverziekte gebaseerd op gedocumenteerde histologische evaluatie of niet - invasieve beeldvorming testen.
8. gedocumenteerde diagnose van een van de volgende leverziekten:
Nonalcoholische steatohepatitis (biopsie-bewezen)
alcoholische leverontsteking
auto-immune hepatitis
leverkanker
Primaire biliaire cirrose
primaire scleroserende cholangitis
Wilson's disease
Hemochromatosis
alpha1 anti-trypsine deficiëntie
9. abnormale LFTs bij screening (AST of ALT > 2 x bovengrens voor normal (ULN) en/of totaal bilirubine van > 1.5 x ULN tenzij patiënt een ongeconjugeerde hyperbilirubinemia heeft door het Gilbert syndroom).
10. Hepatitis B vastgesteld door positieve uitslagen voor HBsAg, HBcAs, en/of virale DNA
11. Chronisch actieve hepatitis C zoals vastgesteld door positieve uitslagen voor HCV antistoffen en virale RNA.
12. geschiedenis van alcoholmisbruik binnen 52 weken voorafgaand aan de screeningsvisite.
13. Bepaalde verboden medicijnen bekend als potentieel hepatotoxisch, met name die tot microvesiculaire of macrovesiculaire steatose kunnen leiden. Deze omvatten maar zijn niet beperkt tot: accutane, amiodarone, HAART-therapie, zwaar paracetamol gebruik (2g/dag meer dan 3 keer per week), isoniazide, methotrexaat, tetracyclines, tamoxifen, valproate.
14. Actieve tuberculose, systemische schimmelinfecties of andere chronische infecties
15. De geschiedenis van immunodeficiëntie ziekten, inclusief een positieve HIV test uitslag.
16. Chronische nierinsufficiëntie gedefinieerd als de geschatte AFV < 30 mL/min/1.73m2.
17. Geschiedenis van kanker in de afgelopen 5 jaar, behalve voor adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinomen, of carcinoma in situ van de baarmoederhals.
18. Vorige orgaantransplantaties.
19. Toediening van een onderzoeksmedicijn binnen 12 weken of 5 halfwaardetijden van de medicijn (ongeacht welke langer is) voorafgaand aan de screening bezoek en tot 52 weken na ontvangst van AAV8.TBG.hLDLR.
20. Een grote chirurgische ingreep dat plaatsvindt minder dan 3 maanden voorafgaand aan de screening bezoek, of een toekomstige geplande chirurgische ingreep binnen 3 maanden na baseline.
21. Ernstige of instabiele medische of psychische omstandigheden die, volgens de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt of zijn succesvolle deelnemen in de studie in gevaar kunnen brengen.
22. Een andere medische aandoening of omstandigheden waardoor het deelname in het ondezoek niet in het belang van de patiënt is.
23. Zijnde medewerker van het onderzoek of een direct familielid van de medewerker.