Vergelijking van de bètacel-massa tijdens en kort na de honeymoonfase van type 1 diabetes met behulp van Ga-68-exendin PET

De veranderingen van de hoeveelheid bètacel-massa bij diabetes is nog steeds
niet volledig duidelijk. Tot voor kort werd nog gedacht dat het ziektebeeld van
type 1 diabetes (T1D) verklaard kon worden door de sterfte van de totale
hoeveelheid bètacellen als resultaat van de auto-immuun aanval. Recent
onderzoek toonde echter aan dat een aanzienlijke hoeveelheid bètacellen de
aanval kan overleven. Dit zou kunnen betekenen dat een deel van de bètacellen
de aanval overleeft, maar dat er partieel of compleet functieverlies optreedt.
Deze resultaten benadrukken het tekort aan kennis met betrekking tot de bètacel-
massa, bètacel-functie en de relatie tussen bètacel-massa en bètacel-functie
bij diabetes. Meer onderzoek is daarom essentieel om nieuwe inzichten te
verkrijgen voor de ontwikkeling van innovatieve therapieën.
Tijdens deze studie willen wij ons richten op een specifieke fase van type 1
diabetes, genaamd de 'honeymoonfase'. Dit is een periode die ontstaat nadat de
behandeling met insuline is gestart en zich kenmerkt door een verminderde
insulinebehoefte, waarbij in sommige gevallen tijdelijk geen insuline meer
nodig is. Bij welke patiënten deze fase optreedt en de duur van de
honeymoonfase kan afhangen van factoren zoals de leeftijd waarop de T1D
ontstaat en de mate waarin de ziekte zich manifesteert. De honeymoonfase is
helaas maar tijdelijk, waarna een (sterke) afname van de metabole regulatie
wordt gezien dat leidt tot een stijging van de insulinebehoefte. Om deze
verandering in metabole regulatie beter te begrijpen willen wij herhaalde
metingen van de bètacel-massa en bètacel-functie gaan uitvoeren, tijdens en
kort na de honeymoonfase. Bètacel-massa zal bepaald worden met behulp van
Ga-68-exendin PET/CT scans. De opname van de radioactiviteit in het pancreas
zal door kwantitatieve analyse van de PET/CT scans bepaald worden en dient als
een maat voor de totale hoeveelheid bètacellen die zich in het pancreas
bevinden. Tevens zal informatie van de dynamische scan waardevolle informatie
opleveren over de tracer kinetiek. De bètacel-functie zal bepaald worden door
het afnemen van een maaltijdstimulatietest. Door de metingen van de bètacel-
massa en bètacel-functie tijdens en kort na de honeymoonfase met elkaar te
vergelijken, evenals het bepalen van hun onderlinge relatie, kan de oorzaak van
de verandering in de metabole regulatie na de honeymoonfase onderzocht worden.
Hiermee kan bepaald worden of deze verandering voornamelijk afhangt van de
totale hoeveelheid bètacellen (bètacel-massa) of van de afname van de functie
van de bètacellen.
De uitkomsten van dit onderzoek zullen meer inzicht geven over de veranderende
bètacel-massa en residuele bètacel-functie. Meer kennis van deze specifieke
fase van T1D kan leiden tot nieuwe inzichten die ten grondslag kunnen liggen
aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutisch behandelingen voor T1D, denkend
aan het behoud en de stimulatie van residuele bètacellen.

Het doel van het onderzoek is om de bètacel-massa en -functie te bepalen in
proefpersonen met type 1 diabetes tijdens en kort na de honeymoonfase, om te
onderzoeken of de verandering in metabole regulatie hoofdzakelijk afhangt van
een afname in het totaal aantal bètacellen (bètacel-massa) of van een afname in
de functie van de bètacellen.

Proefpersonen die zich in de honeymoonfase van T1D bevinden zullen gerekruteerd
worden via de diabetes polikliniek van de afdelingen Kindergeneeskunde en
Interne Geneeskunde van het Radboudumc in Nijmegen, en via Diabeter in
Rotterdam (specialistisch centrum voor kinderen en jongeren met T1D). De
proefpersonen zullen eerst door hun behandelend arts gevraagd worden voor
eventuele deelname, dit zal minstens 3 weken na de diagnose plaatsvinden. Als
een proefpersoon geïnteresseerd is in deelname, zal de onderzoeker deze
proefpersoon benaderen om verdere informatie te verstrekken omtrent de studie.
Voor dit onderzoek zijn 6 bezoeken nodig, dit in verband met de benodigde
herhaalde metingen. Het eerste bezoek vindt plaats op de afdeling Radiologie en
Nucleaire Geneeskunde in het Radboudumc in Nijmegen of bij Diabeter in
Rotterdam. Tijdens dit eerste bezoek zal de proefpersoon nogmaals geïnformeerd
worden over het onderzoek en zal er een glucosesensor subcutaan worden
geplaatst voor continuous glucose monitoring (CGM) voor een periode van 7
dagen. Met deze sensor worden glucoseprofielen verkregen die gedetailleerde
informatie opleveren over de metabole regulatie van de proefpersoon in kwestie
wat zeer waardevol is voor de studie.
Bij het tweede bezoek wordt er kort lichamelijk onderzoek gedaan door een
gekwalificeerde arts, tevens wordt er een maaltijdstimulatietest uitgevoerd
waarbij er op een aantal tijdstippen bloed via een infuus wordt afgenomen voor
de bepaling van een aantal specifieke labwaarden (C-peptide, insuline, glucose,
HbA1c, creatinine, ALAT, ASAT).
Tijdens het derde bezoek, die plaatsvindt op de afdeling Radiologie en
Nucleaire Geneeskunde, zal een PET/CT scan gemaakt worden. Na een vastenperiode
van 4 uur zal er 0.75 MBq/kg Ga-68-exendin worden toegediend. De dynamische
scan start op moment van de tracer injectie.
Na afloop van de honeymoonfase zullen de eerder beschreven metingen herhaald
worden.
Tijdens het vierde bezoek zal wederom CGM worden gedaan door het plaatsen van
een glucosesensor in het Radboudumc of Diabeter. Het vijfde bezoek zal wederom
plaatsvinden op de afdeling Radiologie of Nucleaire Geneeskunde in Nijmegen of
bij Diabeter in Rotterdam, waarbij de maaltijdstimulatietest herhaald zal
worden. Het zesde en laatste bezoek aan de afdeling Radiologie en Nucleaire
Geneeskunde zal nodig zijn om de tweede PET/CT scan uit te voeren.
Analyse van de beelden en statistische analyse zullen op de afdeling Radiologie
en Nucleaire Geneeskunde worden uitgevoerd. Analyse van het dynamische aspect
zal mogelijk in een ander centrum binnen Europa uitgevoerd worden. Dit om
waardevolle informatie over tracer kinetiek te verkrijgen.

Voor de gehele studie zijn 6 bezoeken nodig. De proefpersonen zullen de
afdeling Radiologie en Nucleaire Geneeskunde in het Radboudumc of Diabeter in
Rotterdam viermaal bezoeken voor de plaatsing van een glucosesensor en een
maaltijdstimulatietest. Voor de PET/CT scans zijn twee additionele bezoeken
nodig aan de afdeling Radiologie en Nucleaire Geneeskunde. Tijdens de bezoeken
zal bloed intraveneus afgenomen worden met behulp van een infuus, wat het
aantal venapuncties zal reduceren. De plaatsing van het infuus kan zorgen voor
een kleine kans op kneuzing, pijn en ontsteking op de plaats van het infuus.
Voor elke PET/CT scan zal een enkele injectie worden gegeven met 0.75 MBq/kg
Ga-68-NODAGA-exendin-4. Dit radiofarmacon kan theoretisch tot misselijkheid en
hoofdpijn leiden, zoals aangegeven is bij (veel hogere) doses of Byetta in
therapeutische studies. Misselijkheid met éénmalig overgeven is echter maar
tweemaal waargenomen bij studies gericht op beeldvorming. ln enkele gevallen
zijn er een lage bloeddruk en lage glucosewaarden beschreven bij het gebruik
van therapeutische of hogere doses van Byetta. Ondanks deze lage glucosewaarden
alleen gezien werden bij overdosering van Byetta, zullen de proefpersonen goed
gemonitord worden.
Voor een periode van 7 dagen worden de glucosewaarden bepaald door middel van
CGM. Voor beide periodes van 7 dagen vindt er een eenmalige plaatsing van een
geblindeerde sensor plaats die veelvuldig gebruikt wordt bij diabetes
patiënten, waarbij er een inbrengnaaldje in de subcutis wordt gebracht.
Proefpersonen ondervinden verder geen hinder van deze sensor wat betreft
douchen, zwemmen, et cetera. De voordelen van CGM zijn een afname in benodigde
vingerprikken in vergelijking met 7-puntscurves en de toename van het aantal
uitgevoerde glucosemetingen.
Bij de maaltijdstimulatietest wordt er een infuus geplaatst en zal er een
mixed-meal worden gedronken in nuchtere toestand, waarna op meerdere
tijdspunten bloed afgenomen wordt.
Tijdens deze studie dienen we 0.75 MBq/kg Ga-68-NODAGA-exendin-4 toe, waardoor
geen (ernstige) ongewenste voorvallen verwacht worden. De verwachte
stralingsdosis bij toediening van Ga-68-exendin is 0.023 mSv/MBq en zal er 1.25
tot 2 mSv ontvangen worden door de CT-scan. De totale verwachte stralingsdosis
verkregen door toediening van 0.75 MBq Ga-68-exendin en de gemaakte CT-scan zal
afhankelijk zijn van de proefpersoon (lichaamsgewicht en leeftijd) en is te
vinden in het onderzoeksprotocol (sectie 5.9). De PET/CT scan zal herhaald
worden zodat het verschil in bètacel-massa tijdens en kort na de honeymoonfase
vergeleken kan worden.
Ondanks deze vereiste stralingsdosis levert deze non-invasieve methode een
sensitieve en bètacel-specifieke visualisatie van de bètacellen op en biedt de
mogelijkheid tot het kwantificeren van de bètacelmassa in patiënten op een
longitudinale manier. Metingen van bètacel-massa in mensen is belangrijk,
vooral met het idee dat er een gebrek aan kennis is wat betreft de
veranderingen van de bètacel-massa bij diabetes. De toegevoegde klinische
waarde van deze studie is verbetering van het begrip van de afname in bètacel-
functie na de honeymoonfase, wat kan leiden tot innovatieve inzichten bij
diabetes.
De proefpersonen zullen niet direct voordeel hebben van deze studie.