DoelstellingenPrimair: de coprimaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:• vergelijking van de onafhankelijk vastgestelde progressievrije overleving (PFS, progression-free survival) na behandeling met neratinib plus capecitabine versus lapatinib…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Beoordelingen van de werkzaamheid
Er zijn 2 coprimaire eindpunten: onafhankelijk vastgestelde PFS en OS. Alle
gerandomiseerde patiënten worden geëvalueerd.
• PFS wordt gedefinieerd als ziekteprogressie (radiologisch of op een andere
geschikte wijze aangetoond) of overlijden ongeacht de oorzaak.
o Beoordeling van de werkzaamheid voor PFS vindt plaats door een geblindeerde,
onafhankelijke, centrale inspectie van de tumorbeoordelingen voor alle
patiënten bij screening, en vervolgens na elke 6 weken vanaf de eerste dosis
van het onderzoeksgeneesmiddel, ongeacht aanpassing van het behandelschema
(bijv. dosisuitstel) tot gedocumenteerde ziekteprogressie of overlijden
ongeacht de oorzaak. Ziekteprogressie (PD) wordt onafhankelijk beoordeeld aan
de hand van RECIST v1.1.
• Totale overleving, gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot overlijden
ongeacht de oorzaak.
o Overlevingsgegevens worden verzameld gedurende de gehele actieve behandelfase
en tijdens de langdurige follow-upfase. Follow-up van de overleving van de
patiënt na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel vindt ongeveer elke 12
weken plaats tot het overlijden van de patiënt of intrekking van de
toestemming.
Secundaire uitkomstmaten
De secundaire eindpunten omvatten:
• vergelijking van klinisch relevante verbetering bij borstkankerpatiënten ten
aanzien van radiologische veranderingen of veranderingen in andere geschikte
modaliteiten voor beoordeling, waaronder (zie voetnoot*):
o *door de onderzoeker beoordeelde* PFS, aan de hand van tumorbeoordelingen
uitgevoerd voor alle patiënten bij screening, en vervolgens na elke 6 weken
vanaf de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, ongeacht aanpassing van
het behandelschema (bijv. dosisuitstel) tot gedocumenteerde ziekteprogressie of
overlijden ongeacht de oorzaak;
o objectieve-responspercentage, gedefinieerd als het deel van de patiënten met
een complete (CR) of partiële respons (PR) tijdens het onderzoek;
o responsduur die wordt gemeten vanaf het moment waarop de responscriteria
werden bereikt voor CR of PR (afhankelijk van welke status het eerst werd
bereikt) tot de eerste datum van recidief, ziekteprogressie (PD) of overlijden;
o mate van klinisch voordeel, gedefinieerd als het deel van de patiënten dat
een algemene tumorrespons (CR of PR) of stabiele ziekte (SD) bereikt gedurende
ten minste 24 weken.
• de tijd tot interventie vanwege symptomatische metastatische ziekte van het
czs, gedefinieerd als de datum van aanvang van de interventie of behandeling
voor symptomatische ziekte van het czs die naar het oordeel van de onderzoeker
het gevolg is van czs-metastasen. Dit kan leptomeningeale en epidurale
metastasen en hersenmetastasen betreffen, inclusief epidurale
ruggenmergcompressie door tumorgroei in de epidurale ruimte.
Achtergrond van het onderzoek
Het gebruik van taxanen, anthracyclines en trastuzumab in het begin van de
behandeling van HER2+ MBC is standaard praktijk geworden. Bij patiënten bij wie
de HER2+ ziekte terugkeert na adjuvante / neoadjuvante trastuzumab therapie en
bij patiënten bij wie aanvankelijk gevorderde metastatische HER2 ziekte
aanwezig is, wordt behandeling met trastuzumab in combinatie met chemotherapie
regime gewoonlijk voorgeschreven.
Bijna alle patiënten die trastuzumab alleen of in combinatie met andere
geneesmiddelen voor HER2+ overexpressie MBC hebben uiteindelijk progressie. Het
klinische voordeel van voortgezette trastuzumab na progressie in de eerste lijn
behandeling van metastase is niet definitief aangetoond in prospectieve
klinische studies. Er wordt verondersteld dat de sensitiviteit voor trastuzumab
kan worden behouden en dat de combinatie van trastuzumab plus andere
chemotherapeutische middelen de voorkeur kan hebben boven alleen chemotherapie
in de tweede lijn (Pusztai en Esteva 2006; von Minckwitz et al., 2009). Dit kan
de brede acceptatie en het gebruik van trastuzumab plus een ander cytotoxisch
middel in de tweede lijn verklaren (Love, 2004).
Na meerdere behandelingen met trastuzumab en eventueel lapatinib, is de
hypothese dat de tumor niet langer gevoelig is voor de bestaande HER2+
middelen. Derhalve is de voortdurende ontwikkeling van nieuwe anti-HER2
strategieën nodig, met name voor patiënten bij wie ziekte progressie is
opgetreden na voorafgaande behandelingen. Deze multicenter, multinationale,
gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studie, is ontworpen om OS en
onafhankelijk getoetst PFS te vergelijken na behandeling met neratinib plus
capecitabine versus lapatinib plus capecitabine bij patiënten met HER2 + MBC
die twee of meer voor-HER2 gericht regimes hebben ontvangen.
Doel van het onderzoek
Doelstellingen
Primair: de coprimaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• vergelijking van de onafhankelijk vastgestelde progressievrije overleving
(PFS, progression-free survival) na behandeling met neratinib plus capecitabine
versus lapatinib plus capecitabine bij patiënten met HER2-positief
gemetastaseerd mammacarcinoom (HER2+ MBC) die twee of meer eerdere
HER2-gerichte behandelingen in de metastatische setting hebben gekregen;
• vergelijking van de totale overleving (OS, overall survival) na behandeling
met neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in deze
populatie.
Secundair: de secundaire doelstelling van dit onderzoek is vergelijking van de
twee behandelgroepen ten aanzien van:
• door de onderzoeker beoordeelde PFS;
• objectieve-responspercentage (ORR), responsduur (DOR) en klinisch voordeel
(CBR) (complete respons [CR], partiële respons [PR] of stabiele ziekte [SD] >=
24 weken);
• tijd tot interventie in verband met symptomatische metastatische aandoening
van het centrale zenuwstelsel (czs);
• veiligheid (ongewenste voorvallen [AE*s], ernstige ongewenste voorvallen
[SAE*s]);
• beoordelingen van de gezondheidstoestand.
Verkennend:
de verkennende doelstelling van dit onderzoek is:
• beoordeling van de populatiefarmacokinetiek (PK) van neratinib bij toediening
in combinatie met capecitabine.
Onderzoeksopzet
Opzet van het onderzoek
Dit is een gerandomiseerd, multicentrisch, multinationaal open-labelonderzoek
met werkzame controle en parallelle groepen naar de combinatie van neratinib
plus capecitabine versus de combinatie van lapatinib plus capecitabine bij
patiënten met HER2+ MBC die twee of meer eerdere HER2-gerichte behandelingen in
de metastatische setting hebben gekregen. Patiënten worden in een verhouding
van 1:1 gerandomiseerd naar een van de volgende behandelarmen:
• Arm A: neratinib (240 mg eenmaal daags) + capecitabine (1500 mg/m2 per dag,
750 mg/m2 tweemaal daags)
• Arm B: lapatinib (1250 mg eenmaal daags) + capecitabine (2000 mg/m2 per dag,
1000 mg/m2 tweemaal daags)
Patiënten krijgen de combinatie neratinib plus capecitabine of de combinatie
lapatinib plus capecitabine tot aan overlijden, ziekteprogressie,
onaanvaardbare toxiciteit of een ander gespecificeerd criterium voor
terugtrekking.
Patiëntrandomisatie wordt gestratificeerd naar:
• het aantal eerdere HER2-gerichte behandelingen in de metastatische setting (n
= 2 of n >= 3);
• geografisch gebied (Noord-Amerika vs. Europa, inclusief Israël vs. de rest
van de wereld);
• uitsluitend viscerale vs. niet-viscerale ziekte;
• oestrogeenreceptorpositief (ER+) en/of progesteronreceptorpositief (PR+)
(d.w.z. hormoonreceptor +) versus ER- en PR- (d.w.z. hormoonreceptor -).
Verwacht wordt dat patiënten gemiddeld 28 maanden aan het onderzoek deelnemen.
Dit is inclusief ongeveer 0,5 maanden voor de screening, naar schatting
gemiddeld 9,5 maanden voor de actieve behandelfase en naar schatting gemiddeld
18 maanden voor de langdurige follow-upfase. De behandeling zal worden gegeven
zolang deze wordt verdragen en er geen ziekteprogressie optreedt. Voor
patiënten die permanent met de behandeling stoppen, volgt een langdurige
follow-upfase tot overlijden of intrekking van de toestemming.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksgeneesmiddel, dosering en toediening De combinatie neratinib + capecitabine: • dosering van neratinib: zes 40 mg-tabletten (totale dagdosis 240 mg) oraal, eenmaal daags met voedsel, bij voorkeur >s ochtends, continu in cycli van 21 dagen zonder rustpauze tussen de cycli. • dosering van capecitabine: 150 mg- of 500 mg-tabletten (totale dosis van 1500 mg/m2 per dag, ongeveer gelijk verdeeld over 2 doses), oraal met water binnen 30 minuten na een maaltijd. De doses moeten dagelijks worden ingenomen op dag 1 tot en met 14 van een cyclus van 21 dagen. De combinatie lapatinib + capecitabine: • dosering van lapatinib: vijf 250 mg-tabletten (totale dagdosis 1250 mg) oraal, eenmaal daags, 1 uur voor of na het ontbijt, continu in cycli van 21 dagen zonder rustpauze tussen de cycli. • dosering van capecitabine: 150 mg- of 500 mg-tabletten (totale dosis van 2000 mg/m2 per dag, ongeveer gelijk verdeeld over 2 doses), oraal met water binnen 30 minuten na een maaltijd. De doses moeten dagelijks worden ingenomen op dag 1 tot en met 14 van een cyclus van 21 dagen.
Inschatting van belasting en risico
Veiligheidsbeoordelingen
Patiënten die ten minste 1 dosis onderzoeksgeneesmiddel krijgen, kunnen worden
beoordeeld voor de veiligheid. De veiligheid wordt beoordeeld op grond van
medische voorgeschiedenis, meting van vitale functies, bevindingen van
lichamelijk onderzoek, resultaten van een elektrocardiogram (ECG), MUGA of ECHO
en laboratoriumbeoordelingen. Ongewenste voorvallen worden beoordeeld conform
de NCI CTCAE v.4.0. AE*s en SAE*s worden gemeld tot 28 dagen na de laatste
dosis van de onderzoeksmedicatie(s) en worden gevolgd tot het verdwijnen ervan
of tot de toestand stabiliseert. Mocht een onderzoeker op de hoogte raken van
een SAE die zich voordoet op enig moment na de meldperiode, moet dit
onmiddellijk worden gemeld.
Publiek
10880 Wilshire Blvd Suite 2150
Los Angeles CA 90024
US
Wetenschappelijk
10880 Wilshire Blvd Suite 2150
Los Angeles CA 90024
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. >= 18 jaar bij ondertekening van de geïnformeerde toestemming.;2. Histologisch bevestigde MBC, huidig stadium IV.;3. Gedocumenteerde HER2-overexpressie of gen-geamplificeerde tumor (immunohistochemie [IHC] 3+ of IHC 2+ met bevestigende fluorescentie in situ hybridisatie [FISH]+). (Opmerking: patiënten met IHC 0 of 1+ komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek). Tumormonsters worden beoordeeld op HER2-expressie met behulp van IHC (HercepTest*) en indien nodig op genamplificatie met behulp van FISH-analyse (IQFISH pharmDx*).;4. Eerdere behandeling met ten minste twee (2) HER2-gerichte behandelingen voor gemetastaseerd mammacarcinoom. Een nieuwe behandeling wordt gedefinieerd als een aanpassing van een geplande behandelkuur met de toevoeging van andere geneesmiddelen (alleen of in combinatie) in verband met ziekteprogressie, recidief of toxiciteit. Een nieuwe behandeling start ook wanneer een geplande observatieperiode zonder behandeling wordt onderbroken vanwege de noodzaak van aanvullende behandeling voor de ziekte.;5. Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd aan de hand van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors versie 1.1 (RECIST v1.1).;6. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% gemeten aan de hand van een multiple gated acquisition scan (MUGA) of echocardiogram (ECHO).;7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) status 0 of 1.;8. Negatieve zwangerschapstest (β-humaan choriongonadotrofine, hCG) voor premenopauzale vrouwen met reproductief vermogen (degenen die biologisch in staat zijn kinderen te krijgen) en voor vrouwen korter dan 12 maanden postmenopauzaal.;9. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten bereid zijn en toezeggen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken die als aanvaardbaar is beoordeeld door de onderzoeker, vanaf het moment van de geïnformeerde toestemming tot 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie. Mannen moeten bereid zijn en toezeggen een barrièremethode te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksmedicatie.;10. Schriftelijke, geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek en bereidheid tot het opvolgen van de onderzoeksprocedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere behandeling met capecitabine, neratinib, lapatinib of een andere HER2-gerichte tyrosinekinaseremmer.;2. Eerdere behandeling die leidde tot een cumulatieve epirubicinedosis > 900 mg/m2 of een cumulatieve doxorubicinedosis > 450 mg/m2. Als een andere antracycline of meer dan één antracycline is gebruikt, mag de cumulatieve dosis niet het equivalent van 450 mg/m2 doxorubicine overschrijden.;3. Een zware operatieve ingreep <= 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksmedicatie, of antikankertherapie (inclusief chemotherapie, behandeling met biologicals, hormoontherapie, experimentele geneesmiddelen of andere antikankertherapie) toegediend <= 21 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksmedicatie.;4. Radiotherapie <= 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksmedicatie.;5. Symptomatische of instabiele hersenmetastasen. (Opmerking: asymptomatische patiënten met metastatische hersenziekte die ten minste 14 dagen voorafgaand aan randomisatie een vaste dosis corticosteroïden gebruiken voor de behandeling van hersenmetastasen komen wel in aanmerking voor deelname aan het onderzoek).;6. Actieve, niet onder controle gebrachte hartziekte, inclusief cardiomyopathie, congestief hartfalen (New York Heart Association functionele klasse >= 2), instabiele angina pectoris, myocardinfarct binnen 12 maanden voorafgaand aan randomisatie of ventriculaire hartritmestoornissen.;7. QTc-interval > 0,450 seconden of een bekende voorgeschiedenis van QTc-verlenging of torsade de pointes.;8. Laboratoriumbeoordelingen bij screening die buiten de volgende grenswaarden vallen:;Laboratoriumeindpunt: Grens voor exclusie
8a. Absolute neutrofielentelling (ANC) < 1500/µl (< 1,5 x 109/l)
8b. Trombocytentelling < 100.000/µl (< 100 x 109/l)
8c.Hemoglobine (Hb) < 5 mmol/l (transfusies toegestaan). Transfusies moeten ten minste 14 dagen voorafgaand aan randomisatie hebben plaatsgevonden.
8d. Totaal bilirubine > 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) van de instelling
8e. Aspartaataminotransferase (ASAT) en/of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 x ULN van de instelling (> 5 x ULN in geval van levermetastasen)
8f. Creatinineklaring < 50 ml/min (zoals berekend met de formule van Cockroft en Gaulta of de Modification of Diet in Renal Disease-formule [MDRD-formule]. ;9. Actieve infectie of onverklaarde koorts > 38,5 °C.;10. Andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar met uitzondering van a) adequaat behandeld basocellulair carcinoom, plaveiselcelcarcinoom of schildklierkanker, b) carcinoma in situ van de cervix of vulva, c) prostaatkanker met gleasonscore 6 of lager met stabiele spiegels van prostaatspecifiek antigeen of d) kanker die als genezen wordt beschouwd door chirurgische resectie of waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze de overleving tijdens de duur van het onderzoek beïnvloedt, zoals gelokaliseerd overgangscelcarcinoom van de blaas of goedaardige tumoren van bijnier of pancreas.;11. Het geven van borstvoeding.;12. Significante chronische maag-darmstoornis met diarree als belangrijk verschijnsel (bijv. de ziekte van Crohn, malabsorptie of graad >= 2 (Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4.0 [CTCAE v.4.0] van het National Cancer Institute [NCI]) diarree ongeacht de etiologie bij screening).;13. Actieve infectie met het hepatitis B- of hepatitis C-virus.;14. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenasedeficiëntie.;15. Bekende overgevoeligheid voor 5-fluoro-uracil of een van de bestanddelen van de onderzoeksmedicatie of verbindingen met een vergelijkbare chemische samenstelling.;16. Niet in staat of niet bereid tabletten te slikken.;17. Bewijs van een significante medische ziekte, abnormale laboratoriumbevinding of psychiatrische ziekte/sociale situaties die naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-004492-38-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01808573 |
| CCMO | NL55915.068.16 |