Een gerandomiseerd, open-label, prospectief fase 3 klinisch onderzoek met een parallelle controle groep en met maskering van de beoordelaar van de uitkomsten, naar retinale gentherapie voor choroïderemie met gebruikmaking van een adeno-geassocieerde virale vector (AAV2, adeno-associated viral vector) die codeert voor REP1 (rab escort proteïne)

CHM wordt op dit moment gezien als een ongeneeslijke genetische zeldzame ziekte
die blindheid veroorzaakt. De ziekte wordt veroorzaakt door een defect in een
bepaald gen dat zich op het X-chromosoom bevindt en daarom heeft de ziekte een
ander effect op mannen dan op vrouwen.
Bij CHM heeft dit defecte gen een progressieve degeneratie van het netvlies (de
retina, het lichtgevoelige deel van het oog dat verantwoordelijk is voor het
gezichtsvermogen, dat kan worden gezien als een cameralaagje op de achterkant
van het oog) tot gevolg. Gezichtsverlies bij CHM begint in de adolescentie met
'nachtblindheid' (verlies van het gezichtsvermogen in het donker), gevolgd door
een geleidelijk verlies van de perifere visie (het gezichtsvermogen aan de
randen) wat resulteert in een steeds erger wordende 'tunnelvisie' (alleen nog
zicht in het midden van het gezichtsveld). Uiteindelijk gaat ook het
gezichtsvermogen in het midden verloren, na vier of vijf decennia.
Voor CHM zijn momenteel geen effectieve behandelingen beschikbaar. In dit
klinische onderzoek wordt onderzocht of gentherapie (een techniek waarbij
normale kopieën van een defect gen in de cellen van het netvlies worden
ingebracht) ertoe zou kunnen bijdragen dat de netvliescellen die door deze
ziekte zijn aangetast weer normaal gaan functioneren. De gentherapie bestaat
uit een onschadelijk gemaakt virus dat geen infectie kan veroorzaken. Dit virus
is speciaal aangepast zodat het normale genen in de cellen van het netvlies kan
brengen. Het gewijzigde virus wordt tijdens een operatie in het netvlies
aangebracht waar het meerdere kopieën van het normale gen gaat produceren.

Het doel van het onderzoek is de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van
één subretinale injectie van AAV2-REP1 bij proefpersonen met choroïderemie
(CHM).

Opzet van onderzoek: Opzet van het onderzoek: Dit is een eenzijdig gemaskeerd
(beoordelaar van resultaten), prospectief, gerandomiseerd, gecontroleerd,
multicentrisch, globaal, interventioneel onderzoek met parallelle groepen. Het
onderzoek bestaat uit 8 bezoeken met een evaluatieperiode van 12 maanden.
Tijdens de screening-/uitgangswaardeperiode wordt de geschiktheid van elke
proefpersoon beoordeeld. Aan proefpersonen die in aanmerking komen, wordt er
een onderzoeksoog toegewezen en de proefpersonen worden gerandomiseerd in een
verhouding van 2:1:2, waarbij ze een hoge dosis AAV2-REP1 (1,0×1011
genoomdeeltjes [gp]) of een lage dosis AAV2-REP1 (1,0×1010gp) krijgen of
waarbij ze toetreden tot de niet-behandelde controlegroep.
Tijdens het bezoek op de dag van de injectie (bezoek 2, dag 0) ondergaan de
proefpersonen in de behandelingsgroepen met een hoge en lage dosis AAV2-REP1
een vitrectomie en krijgen ze een subretinale injectie met de toegewezen
behandelingsdosis van AAV2-REP1 in hun onderzoeksoog; deze proefpersonen keren
dan terug naar het chirurgisch centrum voor 2 postoperatieve follow-upbezoeken
op dag 1 (bezoek 3) en dag 7 (bezoek 4; afhankelijk van de klinische toestand
van de proefpersoon kan dag 7 plaatsvinden in het chirurgische centrum of
thuis,). Proefpersonen in de controlegroep ondergaan geen chirurgische ingreep,
krijgen geen onderzoeksgeneesmiddel in hun onderzoeksoog (d.w.z.
controle-onderzoeksoog) en leggen ook de 2 postoperatieve bezoeken in het
centrum niet af. Het centrum neemt wel telefonisch contact op met de
controlegroep op dag 0 (bezoek 2), dag 1 (bezoek 3) en dag 7 (± 3 dagen; bezoek
4).
Dag 0 (bezoek 2) wordt gedefinieerd als de geplande operatiedag, ongeacht of de
proefpersoon gerandomiseerd is naar behandelde of controlegroepen
Alle proefpersonen worden 12 maanden lang gevolgd vanaf bezoek 2 (dag 0).
Voor beide ogen van elke proefpersoon worden onderzoeksgegevens verzameld.
Aangezien de AAV2-REP1-behandeling een invasieve chirurgische procedure onder
algemene verdoving met zich meebrengt, worden zowel de opdrachtgever, de
onderzoeker als de proefpersoon gedemaskeerd voor de onderzoeksprocedure
(d.w.z. vitrectomie en subretinale injectie). Binnen de behandelde groepen
zullen de opdrachtgever, de onderzoeker en de proefpersoon echter wel
gemaskeerd zijn voor de toegewezen dosis (1,0×1011 gp of 1,0×1010 gp). Om de
mogelijke vertekening van de evaluatie van het behandelde en niet-behandelde
oog verder te minimaliseren, worden alle subjectieve oftalmologische
beoordelingen vanaf de screening-/uitgangswaardeperiode (bezoek 1) en vanaf
maand 1 (bezoek 5) (met inbegrip van de evaluatie van het primaire eindpunt in
maand 12) uitgevoerd door een gemaskeerde beoordelaar.
De proefpersonen worden tijdens het onderzoek beoordeeld op werkzaamheid en
veiligheid zoals aangegeven in het schema van onderzoeksprocedures.
Proefpersonen die cataract ontwikkelen, ondergaan mogelijk, indien klinisch
noodzakelijk geacht, cataractchirurgie; als er chirurgie wordt uitgevoerd, dan
dient deze ten minste 4 weken vóór het bezoek van maand 12/bezoek van einde
studie plaats te vinden.

Test product, de dosering en wijze van toediening: Alle patiënten die werkzame behandeling ontvangen ondergaan vitrectomie en ontvangen een subretinale injectie van 0,1 ml van het onderzoeksgeneesmiddel, die 1 × 10e 11 AAV2-REP1 (hoge dosis) of 1 x 10e 10 AAV2-REP1 (lage dosis) genoom deeltjes bevat.

Totaal vinden 8 bezoeken plaats in een jaar. De bezoeken kunnen tot een halve
dag of langer duren, afhankelijk van de onderzoeken die gedaan moeten worden.
De patiënten worden een nacht opgenomen na de operatie.

De proefpersoon die gerandomiseerd is in de AAV2-REP1 groep moet 2 dagen voor
de operatie beginnen met orale corticosteroïden en 19 dagen erna (totaal 21
dagen).

De proefpersoon ondergaat zijn ingreep in Engeland, en zal daar overnacht
moeten blijven na de ingreep (1-2 nachten). Een reisbureau zal de reis
organiseren voor de proefpersoon en een begeleider. Zo nodig zal ook voor
vertaler worden gezorgd.

De proefpersoon zal worden gevraagd om de VFQ- 25 vragenlijst (4 keer) in
vullen. De meeste procedures maken ook deel uit van de routine opvolging van de
patient bij hun behandelend arts. Tijdens de studie worden BCVA, volledig
oogheelkundig onderzoek (oogdruk, lensopaciteiten, spleetlamponderzoek en
oftalmoscopie (gedilateerd)), SD-OCT, autofluorescentie, microperimetrie,
contrastgevoeligheid, kleurgevoeligheidstest, 7 velden fundus kleurenfoto's en
leessnelheidstest uitgevoerd.

Risico die gepaard gaan met chirurgische procedure (Vitrectomie en Subretinaal
Injectie):
Bij elke chirurgische procedure bestaat het risico van bijwerkingen. Uw
hoornvlies (het doorzichtige voorste deel van het oog) kan tijdens de operatie
krassen oplopen. Krassen op het hoornvlies verdwijnen meestal zonder
behandeling, maar er kan een pleister of bandagelens nodig zijn.
Sommige mogelijke complicaties van de nieuwe interventie zijn onder meer
zichtproblemen die kunnen worden veroorzaakt door een bloeding in het oog,
netvliesscheurtjes/-gaatjes of door het loslaten van het netvlies, een bloeding
in het glasachtig lichaam, lage en verhoogde intraoculaire druk (oogboldruk),
loslaten van het choroidea (vaatvlies), zwelling van het middelste deel van het
netvlies (macula-oedeem), dun worden van het netvlies en een infectie. Tot nu
toe is één geval waargenomen van retina arterie occlusie (een blokkade van een
van de bloedvaten die het netvlies van bloed voorzien) bij een patiënt met
choroïderemie in een gevorderd stadium. Een mogelijke langdurige complicatie
van de chirurgische procedure is cataractvorming (troebeling in de lens) of
verergering van de cataract. Symptomen die patiënten met deze complicaties
hebben, zijn wazig zicht met of zonder verminderde gezichtsscherpte, golvend of
vervormd zicht (metamorfopsie), lichtflitsen (fotopsieën), drijvers (vlekken),
pijn, scheuring, fotofobie (lichtgevoeligheid), schittering en dubbel zicht.
Vitrectomie zelf gaat vaak gepaard met een tijdelijke verslechtering van het
gezichtsvermogen. Deze complicaties kunnen effectief met medicatie of nog een
operatie worden behandeld, maar leiden in zeldzame gevallen tot een blijvend
verlies van het gezichtsvermogen, waaronder volledig verlies van het
gezichtsvermogen.

Bovendien wordt de operatie uitgevoerd onder algehele narcose. Vaak voorkomende
en minder ernstige risico's zoals misselijkheid of braken, bibberen, tijdelijk
pijnlijke keel en schorre stem. Meer uitgesproken, maar ook meer zelden
voorkomende bijwerkingen zijn gevoeligheid voor de medicatie die als
verdovingsmiddel wordt gebruikt. Tanden, stembanden en zachte delen in de mond
kunnen gewond raken tijdens het gebruik van instrumenten in de luchtwegen.
Maaginhoud kan in zeer zeldzame gevallen de longen binnendringen en
longontsteking veroorzaken.

Risico die gepaard gaan met AAV2-REP1:
De virus die het CHM-gen draagt, is ontwikkeld op basis van een virus dat
bekend staat als een adenogeassocieerd virus (AAV) dat geen bekende ziekten bij
de mens veroorzaakt, en dat bovendien onschadelijk is gemaakt zodat het naar
verwachting geen ziekte zal veroorzaken. Het is echter mogelijk dat de virus
een lichte ontsteking in het oog kan veroorzaken. We willen het risico van een
ontsteking minimaliseren door de proefpersoon te vragen om vanaf 2 dagen
voorafgaand aan de operatie tot aan 19 dagen daarna (een totaal van 21 dagen)
corticosteroïdentabletten in te nemen.
Eén mogelijk ernstige bijwerking die werd gezien bij ongeveer 5% van de met
AAV2-REP1 behandelde patiënten was een afgenomen gezichtsscherpte (niet goed
kunnen zien/lezen van oogkaart).
Er is een theoretische mogelijkheid dat het nieuwe gen de activiteit van andere
genen kan verstoren, met mogelijk het risico van tumorvorming. Dit effect is
echter niet in andere onderzoeken waargenomen bij proefpersonen die met deze
virus zijn behandeld. Met routine bewakingsprocedures verwachten we dat we deze
kleine mogelijkheid al in een vroeg stadium zullen ontdekken waardoor snel en
effectief kan worden behandeld.

Het is mogelijk dat een kleine hoeveelheid van de geïnjecteerde virus zich via
de oogzenuw naar de hersenen verspreid. De ingreep is zo opgezet dat het effect
van het nieuwe gen zich beperkt tot het netvlies en dat het risico van schade
aan de hersenen zeer klein is.
In theorie is het mogelijk dat gentherapie invloed heeft op de volgende
generatie. De mogelijkheid bestaat dat het gen via sperma wordt overgedragen.
Het risico dat in dit onderzoek een nieuw gen wordt overgedragen op toekomstige
kinderen wordt echter als minimaal beschouwd omdat er slechts een kleine
hoeveelheid vector in het oog wordt gebracht. Desalniettemin wordt aan alle
deelnemers gevraagd tijdens de eerste drie maanden na de behandeling met
AAV2-REP1 een acceptabel anticonceptiemiddel te gebruiken dat een barrière
vormt, of zich te onthouden van geslachtsgemeenschap. Tot op heden is er één
zwangerschap geweest bij de partner van een proefpersoon die werd behandeld om
het potentiële risico te verminderen dat het gentherapieproduct wordt
doorgegeven aan een partner of ongeboren kind.Zelf als gentherapie in het oog,
zelfs als het succesvol is, voorkomt niet dat uw dochters drager worden van de
ziekte (vaders kunnen de ziekte niet aan hun zonen overdragen); en dat uw
kleinkinderen dus nog steeds CHM zouden kunnen krijgen.

Risico*s die gepaard gaan met corticosteroïden:
Het gebruik van corticosteroïden voor de preventie of behandeling van
ontstekingen kan bijwerkingen veroorzaken, met inbegrip van een verhoogde
bloeddruk, een verhoogde bloedsuikerspiegel, een maagzweer, moeite met slapen
en gedragsveranderingen zoals stemmingswisselingen, prikkelbaarheid en
depressie. Gewoonlijk verdwijnen deze verschijnselen weer zodra met het innemen
van de tabletten wordt gestopt; tijdens de operatieperiode wordt u echter op
deze bijwerkingen gecontroleerd. Er bestaat ook een kans dat het gebruik van
corticosteroïden de natuurlijke productie van hormonen die door uw bijnier
worden aangemaakt, kan onderdrukken. Dit kan ernstige vermoeidheid, verlies van
eetlust, gewichtsverlies, misselijkheid of spierzwakte veroorzaken.

Risico die gepaard gaan met onderzoeksprocedures
Tijdens oogheelkundig onderzoek, SD-OCT, kleurenfotografie van de fundus met 7
velden en autofluorescentie van de fundus worden uw pupillen met behulp van
druppels wijder gemaakt waardoor uw pupillen gedurende 4 tot 6 uur verwijd
zijn. Dit kan op helder verlichte plekken leiden tot overmatige schittering.
In zeldzame gevallen kan het gebruik van verdovende oogdruppels of verwijdende
oogdruppels, zoals de druppels die tijdens het oogonderzoek worden gebruikt,
roodheid, ongemak of een allergische reactie veroorzaken. Als u een hoge
bloeddruk hebt, een onregelmatige hartslag of glaucoom, dan kunnen deze
aandoeningen erger worden bij gebruik van de pupilverwijdende oogdruppels. Dit
kan echter worden behandeld, dus bespreek dit met de onderzoeksarts. Met een
naald wordt bloed uit uw arm afgenomen voor immunogeniciteit (immuunresponse
van uw lichaam) monster. Bijwerkingen van bloedafname zijn onder andere pijn
en/of blauwe plekken, infectie, en overmatig bloeden, stolling of flauwvallen.
De proefpersoon mag ook geen bloed doneren tijdens de periode van 24 maanden na
het onderzoek.
Mocht voor de operatie een luchtspoeling nodig zijn omdat de chirurg dit nodig
acht, dan dient u vliegen, grote hoogten, of duiken te vermijden tot de
luchtbel volledig uit uw oog is verdwenen. Na injectie kan het een week of
langer duren voor de luchtbel is verdwenen. Verandering in hoogte terwijl de
luchtbel nog aanwezig is kan leiden tot onherstelbaar verlies van het
gezichtsvermogen. Het verdwijnen van de luchtbel dient middels zeer zorgvuldig
oogheelkundig onderzoek door uw arts te worden gecontroleerd. De onderzoeksarts
zal de proefpersoon informeren als deze beperking voor u van toepassing is.

De gentherapie (chirurgie) vindt plaats in Oxford in het VK of in Tübingen,
Duitsland. De proefpersoon moet 1-2 dagen voor de operatie naar het VK of
Duitsland reizen en daar 1-2 dagen na de operatie blijven.