Bepalen van de effectiviteit, veiligheid en kosten-effectiviteit van de op CYP2C19 genotype gebaseerde keuze voor clopidogrel of prasugrel/ticagrelor.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Kransslagaderaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het eerste primaire eindpunt is te bepalen of keuze van plaatjesremmende
medicatie op basis van CYP2C19 non-inferieur is aan een behandelstrategie
waarbij alle patiënten prasugrel of ticagrelor krijgen voor een gecombineerd
eindpunt van overlijden, een nieuw myocardinfarct, een bevestigde
stenttrombose, CVA of PLATO major bloeding op 1 jaar na primaire PCI voor
STEMI. Indien het non-inferiority eindpunt wordt behaald zal geanalyseerd
worden voor superiority.
Tweede primaire eindpunt is te bepalen of keuze van plaatjesremmende medicatie
op basis van CYP2C19 superieur is aan een behandelstrategie met alleen prasurel
of ticagrelor voor een gecombineerd eindpunt van PLATO major en minor bloeding.
Het primaire eindpunt met betrekking tot de farmaco-economische aspecten
betreft kwaliteit van leven, medische kosten, berekenen van 'Quality adjusted
life years' (QALY's) en totale kosten per gewonnen QALY levensjaar.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
Het vergelijken van een strategie met keuze van plaatjesremmende therapie op
basis van CYP2C19 genotypering in vergelijking met een behandelstrategie
waarbij iedere patiënt prasugrel of ticagrelor krijgt voorgeschreven oor de
volgende klinische eindpunten, zowel los als in combinatie: overlijden,
cardiovasculaire dood, cerebrovasculaire dood, hernieuwd myocardinfarct,
bevestigde stenttrombose, waarschijnlijke stenttrombose, mogelijke
stenttrombose, spoed target vessel revascularisatie, ziekenhuisopname voor ACS,
of CVA na 30 dagen en 1 jaar, bij patiënten die een primaire PCI hebben
ondergaan voor STEMI.
Het vergelijken van de veiligheid van een strategie met keuze van
plaatjesremmende therapie op basis van CYP2C19 genotypering in vergelijking met
een behandelstrategie waarbij iedere patiënt prasugrel of ticagrelor krijgt
voorgeschreven voor de volgende safety eindpunten, los of gecombineerd:
(non-)CABG-gerelateerde ernstige bloeding, ernstige bloeding, niet-ernstige
bloeding, levensbedreigende bloeding, fatale bloeding, intracraniale bloeding,
bloeding waarvoor transfusie noodzakelijk op 30 dagen en 1 jaar, bij patiënten
die een primaire PCI hebben ondergaan voor STEMI. Verschillende
bloedingsclassificaties zullen worden vergeleken (PLATO, TIMI en BARC) om
vergelijking met eerder en toekomstig onderzoek mogelijk te maken.
Het vergelijken van een strategie met keuze van plaatjesremmende therapie op
basis van CYP2C19 genotypering (verdeeld in patienten die geïncludeerd zijn
vóór de invoering van het tweede studieamendement en vanaf de invoering van het
tweede studieamendement in protocol versie 05, 16-02-2012) met een
behandelstrategie waarbij clopidogrel is gebruikt bij alle patiënten en een
behandelstrategie waarbij prasugrel of ticagrelor is gebruikt bij alle
patiënten, bij patiënten die een primaire PCI hebben ondergaan voor STEMI.
Het vergelijken van het aantal patiënten wat vroegtijdig stopt met het gebruik
van plaatjesremmende therapie of wisselt van plaatjesremmende therapie in de
groep waarbij keuze van plaatjesremmende medicatie op basis van CYP2C19
genotypering wordt verricht in vergelijking met een behandelstrategie waarbij
iedere patiënt prasugrel of ticagrelor krijgt.
De studiegroep waarin clopidogrel wordt gebruikt in de controlearm zal worden
vergeleken met de studiegroep waarin prasugrel/ticagrelor wordt gebruikt in de
controlearm.
Tertiaire eindpunten:
Analyseren of gebruik van clopidogrel bij patiënten die geen drager zijn van
een CYP2C19 allel geassocieerd met verminderde omzetting non-inferieur is aan
het gebruik van prasugrel of ticagrelor in patiënten die wel drager zijn van
zo'n allel, voor een los en gecombineerd klinisch eindpunt bestaande uit:
overlijden, cardiovasculaire dood, cerebrovasculaire dood, hernieuwd
myocardinfarct, bevestigde stenttrombose, waarschijnlijke stenttrombose,
mogelijke stenttrombose, spoed target vessel revascularisatie, ziekenhuisopname
voor ACS, of CVA na 30 dagen en 1 jaar, bij patiënten die een primaire PCI
hebben ondergaan voor STEMI.
Analyseren van de veiligheid van het gebruik van clopidogrel bij patiënten die
geen drager zijn van een CYP2C19 allel geassocieerd met verminderde omzetting
in vergelijking met prasugrel of ticagrelor in patiënten die wel drager zijn
van zo'n allel, voor een los en gecombineerd klinisch eindpunt bestaande uit:
(non-)CABG-gerelateerde ernstige bloeding, ernstige bloeding, niet-ernstige
bloeding, levensbedreigende bloeding, fatale bloeding, intracraniale bloeding,
bloeding waarvoor transfusie noodzakelijk op 30 dagen en 1 jaar, bij patiënten
die een primaire PCI hebben ondergaan voor STEMI.
Analyseren van de invloed van genetische variaties op de reactie op
clopidogrel, prasugrel en ticagrelor met betrekking tot de werking en
veiligheid van de genoemde middelen, gebruik makend van een 'candidate gene
approach', 'Genome wide association study' of (nieuwste generatie) sequensing.
Achtergrond van het onderzoek
Gebruik van plaatjesremmende medicijnen zoals clopidogrel, prasugrel of
ticagrelor is cruciaal tijdens een percutane coronaire interventie (PCI) met
stentplaatsing en gedurende een jaar na de PCI om het optreden van
atherothrombotische events te voorkomen. De nieuwste plaatjesremmende
medicijnen, prasugrel en ticagrelor, werken beter ter voorkoming van
atherotrombotische events vergeleken met clopidogrel, maar zorgen voor meer
bloedingen. Clopidogrel wordt door CYP2C19 omgezet in zijn actieve metaboliet.
Dragers van het CYP2C19*2 of *3 genpolymorfisme hebben een verminderde CYP2C19
capaciteit, waardoor clopidogrel minder effectief is bij CYP2C19*2 of *3
dragers. Voor deze patiënten is gebruik van prasugrel of ticagrelor een
alternatief, omdat het plaatjesremmende effect van deze middelen niet beïnvloed
lijkt te worden door CYP2C19 genpolymorfismen. De hypothese is dat een
strategie waarin keuze van antistollingsmedicijn gebaseerd is op de uitslag van
genotypering van CYP2C19 dezelfde klinische uitkomsten geeft in een
gecombineerd eindpunt van atherotrombotische en bloedingsevents vergeleken met
een behandelstrategie waarin iedere patiënt de nieuwe plaatjesremmende
medicijnen voorgeschreven krijgt. De kosten zullen echter lager liggen.
Doel van het onderzoek
Bepalen van de effectiviteit, veiligheid en kosten-effectiviteit van de op
CYP2C19 genotype gebaseerde keuze voor clopidogrel of prasugrel/ticagrelor.
Onderzoeksopzet
Gerandomiseerde, open, multi center studie. Patiënten met een ST-segment
elevatie myocardinfarct (STEMI) die meteen een PCI met stentplaatsing ondergaan
worden gerandomiseerd naar genotype gestuurde keuze van plaatjesremmende
medicatie (interventiegroep) of behandeling met prasugrel of ticagrelor
(controlegroep). De plaatjesremmende therapie zal worden voorgeschreven voor 1
jaar na PCI, ongeacht studiegroep.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De interventiegroep wordt binnen 48 uur na PCI gegenotypeerd voor CYP2C19*2 en *3. Dragers van een *2 of*3-allel worden behandeld met prasugrel (1 maal daags 10 mg) of ticagrelor (2 maal daags 90mg) vanaf de dag na de interventie. Voor patiënten ouder dan 75 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 60 kg zal de dosering van prasugrel worden gehalveerd naar 1 maal daags 5 mg. Patienten zonder het CYP2C19*2 of *3 allel worden behandeld met clopidogrel (1 maal daags 75mg). De controlegroep krijgt prasugrel of ticagrelor in een dosering gelijk aan de patiënten met CYP2C19*2 of *3 allel in de interventiegroep. De keuze tussen prasugrel en ticagrelor is aan de behandelend arts. De follow up duur is 1 jaar doormiddel van vragenlijsten. De plaatjesremmende therapie wordt voorgeschreven voor 1 jaar.
Inschatting van belasting en risico
De belasting voor de patiënten zal bestaan uit het invullen van een follow-up
vragenlijst en van een kwaliteit van leven vragenlijst na 1,6 en 12 maanden.
Afhankelijk van de randomisatieuitslag worden patiënten behandeld met
prasugrel/ticagrelor (routine zorg) of clopidogrel (als het resultaat van de
genotypering wijst op volledige metabolisatie van clopidogrel). Gebruik van
prasugrel en ticagrelor is geassocieerd met een afname van atherotrombotische
events, maar een toename in bloedingsevents, in vergelijking met clopidogrel.
In de literatuur bestaat de suggestie dat door patiënten te selecteren op basis
van het resultaat van CYP2C19 genotypering het beste klinische resultaat kan
worden bereikt, met betrekking tot atherotrombotische en bloedingsevents.
Publiek
Koekoekslaan 1
Nieuwegein 3435CM
NL
Wetenschappelijk
Koekoekslaan 1
Nieuwegein 3435CM
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) patiënten ouder dan 21 jaar met symptomen passend bij een acuut myocardinfarct. De symptomen moeten langer dan 30 minuten en minder dan 12 uur aanwezig zijn.
2) primaire PCI met stentplaatsing verricht
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) patiënt is niet in staat tot het geven van informed consent of heeft een levensverwachting van minder dan één jaar
2) actieve maligniteit met verhoogd bloedingsrisico naar de mening van de onderzoeker
3) vrouwen die zwanger zijn, in de afgelopen 90dagen zijn bevallen of die nog borstvoeding geven
4) trombolyse toegediend <24uur voor randomisatie of huidig gebruik van orale anticoagulantia
5) ernstige nierfunctiestoornis waarvoor dialyse noodzakelijk
6) ernstige hypertensie (systolische bloeddruk > 180mmHg of diastolische bloeddruk >110mmHg) op het moment van randomisatie
7) contra-indicatie voor gebruik van de antistollingsmedicatie of verhoogd risico op bloedingen naar de mening van de onderzoeker
8) cardiogene shock (systolische bloeddruk <=80mmHg voor >30 minuten) of Intra-Aortale BallonPomp (IABP) geplaatst
9) grote operatie, ernstig trauma, botbreuk of orgaanbiopt in de laatste 90dagen voor randomisatie
10) klinisch significante afwijkingen in trombocytengetal of haemoglobine bij screening, naar de mening van de onderzoeker.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-024667-40-NL |
| CCMO | NL35106.100.11 |
| OMON | NL-OMON24886 |